一类双功能分子、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一类双功能分子、其制备方法及其应用。本发明专利技术的双功能分子能抑制LNCap细胞的增殖，且部分化合物还具有抑制PC

【技术实现步骤摘要】
一类双功能分子、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化合领域，具体涉及一类双功能分子、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，在全球范围内的发病率仅次于肺癌，排在所有男性恶性肿瘤第二位。中国前列腺癌发病率逐年递增，预计到2020年前列腺癌将成为我国男性癌症死亡第三大疾病。目前，雄激素去势治疗(ADT)是早期前列腺癌主要治疗方法，包括手术去势法和药物去势法。但ADT不能治愈前列腺癌，经过14-30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者都会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，患者对ADT不再敏感，中位生存期小于20个月。在前列腺癌组织中，雄激素受体(AR)的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄激素敏感，是前列腺癌恶化的主要原因。目前，治疗CRPC的雄激素受体抑制剂代表药物有阿比特龙、恩杂鲁胺等。然而，15-25％的患者对阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代激素治疗没有反应，大多数产生反应性的患者最终会产生严重的耐药性，导致预后不良。
[0003]泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是细胞中蛋白降解的主要途径，参与细胞中80％以上的蛋白质的降解。UPS由泛素(Ub)、泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)、泛素-蛋白质连接酶(E3)、26S蛋白酶体及其目标蛋白组成。泛素活化酶系统负责活化泛素，并将其结合到待降解的蛋白上，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化。蛋白酶体系统可以识别已泛素化的蛋白并将其降解。蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物，包括一个能够与目标靶蛋白结合的小分子化合物，在其合适位置上连接基团，再与一个能够与E3泛素连接酶结合的小分子化合物连接。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3拉近，形成靶蛋白-PROTACs-E3三元聚合体，通过E3泛素连接酶给目标靶蛋白加上泛素化蛋白标签，利用泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)特异性地降解靶蛋白。
[0004]2018年，Arvinus公司披露了一类靶向雄激素受体的降解剂(US 2018/0099940A1)，其代表药物ARV-110，目前处于临床I期用于治疗CRPC。临床I期数据结果也表明，ARV-110在转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者身上安全且有效。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是现有的雄激素受体抑制剂结构单一，为此，本专利技术提供了一种与现有技术完全不同的一类双功能分子、其制备方法及其应用。本专利技术的双功能分子能抑制LNCap细胞的增殖，且部分化合物还具有抑制PC-3细胞增殖的效果。
[0006]本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
[0007][0008]其中：
[0009]为C
4-C7亚环烷基或“被一个或多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基”；为亚苯基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，a端与羰基相连，b端与X相连；
[0010]为亚苯基、被一个或多个R1取代的亚苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”或“被一个或多个R2取代的原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，c端与X相连，d端与Y相连；
[0011]R1为卤素、C
1-C6烷基或C
1-C6烷氧基；
[0012]R2为卤素、C
1-C6烷基或C
1-C6烷氧基；
[0013]X为O、S、CH2或NR3；R3为氢或C
1-C6烷基；
[0014]Y为CH或N，R
’
为氢或C
1-C6烷基；
[0015]n为0或1，当n为0时，Y不存在；
[0016]Z为O或S；
[0017]R为氢或C
1-C6烷基；
[0018]或，R和R
’
连接形成-(CH2)
m-结构，m为2、3或4。
[0019]在某一优选方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述(针对此表述，以下简称为“在某一优选方案中”)：
[0020]当为被一个或多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基时，所述的C
1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基；所述的C
4-C7亚环烷基优选亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，更优选亚环烷基优选亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，更优选最优选所述的多个为两个、三个或四个。
[0021]在某一优选方案中，当为被多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基时，所述的被多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基为
[0022]在某一优选方案中，当为C
4-C7亚环烷基时，所述的C
4-C7亚环烷基优选亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，更优选环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，更优选最优选
[0023]在某一优选方案中，优选为被多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基或C
4-C7亚环烷基；更优选为
[0024]在某一优选方案中，当为亚苯基时，所述的亚苯基优选为亚苯基时，所述的亚苯基优选更优选
[0025]在某一优选方案中，当为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，所述的5-6元亚杂芳基优选亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基或亚哒嗪基，更优选基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基或亚哒嗪基，更优选
[0026]在某一优选方案中，优选
[0027]在某一优选方案中，当为亚苯基时，所述的亚苯基优选为亚苯基时，所述的亚苯基优选更优选
[0028]在某一优选方案中，当R1为卤素时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴。
[0029]在某一优选方案中，当R1为C
1-C6烷基时，所述的C
1-C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基。
[0030]在某一优选方案中，当R1为C
1-C6烷氧基时，所述的C
1-C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，更优选甲氧基。
[0031]在某一优选方案中，当为被一个或多个R1取代的亚苯基时，所述的亚苯基优选更优选所述的多个优选两个或三个。
[0032]在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；其中：为C
4-C7亚环烷基或“被一个或多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基”；为亚苯基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，a端与羰基相连，b端与X相连；为亚苯基、被一个或多个R1取代的亚苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”或“被一个或多个R2取代的原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”，c端与X相连，d端与Y相连；R1为卤素、C
1-C6烷基或C
1-C6烷氧基；R2为卤素、C
1-C6烷基或C
1-C6烷氧基；X为O、S、CH2或NR3；R3为氢或C
1-C6烷基；Y为CH或N，R
’
为氢或C
1-C6烷基；n为0或1，当n为0时，Y不存在；Z为O或S；R为氢或C
1-C6烷基；或，R和R
’
连接形成-(CH2)
m-结构，m为2、3或4。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当为被一个或多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基时，所述的C
1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当为被一个或多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基时，所述的C
4-C7亚环烷基为亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；和/或，当为被一个或多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基时，所述的多个为两个、三个或四个；和/或，当为C
4-C7亚环烷基时，所述的C
4-C7亚环烷基为亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；和/或，当为亚苯基时，所述的亚苯基为
和/或，当为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基或亚哒嗪基；和/或，当为亚苯基时，所述的亚苯基为和/或，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R1为C
1-C6烷基时，所述的C
1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R1为C
1-C6烷氧基时，所述的C
1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；和/或，当为被一个或多个R1取代的亚苯基时，所述的亚苯基为取代的亚苯基时，所述的亚苯基为和/或，当为被一个或多个R1取代的亚苯基时，所述的多个为两个或三个；和/或，当为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基和亚哒嗪基；和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2为C
1-C6烷基时，所述的C
1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R2为C
1-C6烷氧基时，所述的C
1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；和/或，当为“被一个或多个R2取代的原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为亚三氮唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚恶唑基或亚哒嗪基；和/或，当R3为C
1-C6烷基时，所述的C
1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R
’
为C
1-C6烷基时，所述的C
1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当R为C
1-C6烷基时，所述的C
1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当为被一个或多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基时，所述的C
1-C6烷基为甲基；
和/或，当为被一个或多个C
1-C6烷基取代的C
4-C7亚环烷基时，所述的C
4-C7亚环烷基为优选优选和/或，当为C
4-C7亚环烷基时，所述的C
4-C7亚环烷基为亚环烷基为优选和/或，当为亚苯基时，所述的亚苯基为和/或，当为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S中的一种或多种的5-6元亚杂芳基”时，所述的5-6元亚杂芳基为6元亚杂芳基为和/或，当为亚苯基时，所述的亚苯基为和/或，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；和/或，当R1为C
1-C6烷基时，所述的C
1-C6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨光，李文龙，
申请(专利权)人：南昌奥瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：