一种杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物以及应用技术

本发明专利技术公开了一种杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物以及应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的化合物，其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其代谢产物或其前药。本发明专利技术的化合物对AR依赖的LNCap细胞有较好的抑制活性，并对不依赖AR的PC

【技术实现步骤摘要】
一种杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物以及应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种杂环化合物、其制备方法、中间体以及应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，在全球范围内的发病率仅次于肺癌，排在所有男性恶性肿瘤第二位。中国前列腺癌发病率逐年递增，预计到2020年前列腺癌将成为我国男性癌症死亡第三大疾病。目前，雄激素去势治疗(ADT)是早期前列腺癌主要治疗方法，包括手术去势法和药物去势法。但ADT不能治愈前列腺癌，经过14
‑
30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者都会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，患者对ADT不再敏感，中位生存期小于20个月。在前列腺癌组织中，雄激素受体(AR)的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄激素敏感，是前列腺癌恶化的主要原因。目前，治疗CRPC的雄激素受体抑制剂代表药物有阿比特龙、恩杂鲁胺等。然而，15
‑
25％的患者对阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代激素治疗没有反应，大多数产生反应性的患者最终会产生严重的耐药性，导致预后不良。
[0003]泛素
‑
蛋白酶体系统(ubiquitin
‑
proteasome system,UPS)是细胞中蛋白降解的主要途径，参与细胞中80％以上的蛋白质的降解。UPS由泛素(Ub)、泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)、泛素
‑
蛋白质连接酶(E3)、26S蛋白酶体及其目标蛋白组成。泛素活化酶系统负责活化泛素，并将其结合到待降解的蛋白上，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化。蛋白酶体系统可以识别已泛素化的蛋白并将其降解。蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis
‑
targeting chimeras,PROTACs)是一种杂合双功能小分子化合物，包括一个能够与目标靶蛋白结合的小分子化合物，在其合适位置上连接基团，再与一个能够与E3泛素连接酶结合的小分子化合物连接。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3拉近，形成靶蛋白
‑
PROTACs
‑
E3三元聚合体，通过E3泛素连接酶给目标靶蛋白加上泛素化蛋白标签，利用泛素
‑
蛋白酶体系统(ubiquitin
‑
proteasome system,UPS)特异性地降解靶蛋白。
[0004]2018年，Arvinus公司披露了一类靶向雄激素受体的降解剂(US 2018/0099940 A1)，其代表药物ARV
‑
110，目前处于临床I期用于治疗CRPC。临床I期数据结果也表明，ARV
‑
110在转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者身上安全且有效。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中靶向雄激素受体的降解剂种类少的缺陷，而提供一种杂环化合物、其制备方法、中间体以及应用。本专利技术的杂环化合物对AR依赖的LNCap细胞有较好的抑制活性，其可用于治疗前列腺癌。
[0006]本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
[0007]本专利技术提供一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其代谢产物或其前药，
[0008][0009]其中，R1为氢、卤素、羟基、C1‑
C4烷基、一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷基(当卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)、C1‑
C4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷氧基(当卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)、C1‑
C4烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑
C4烷基
‑
S
‑
或
‑
NR1‑1R1‑2；
[0010]R2为氢或
[0011]D为O、NR6‑1或CR6‑2R6‑3；
[0012]K为
‑
C(＝O)
‑
或CR7‑1R7‑2；
[0013]M为
‑
C(＝O)
‑
或CR
11
‑1R
11
‑2；
[0014]环W为C6‑
C
10
芳环、一个或多个R8‑1取代的C6‑
C
10
芳环(当R8‑1为多个时，R8‑1相同或不同)、5
‑
10元杂芳环、或一个或多个R8‑2取代的5
‑
10元杂芳环(当R8‑2为多个时，R8‑2相同或不同)；所述的5
‑
10元杂芳环中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4；所述的一个或多个R8‑2取代的5
‑
10元杂芳环中所述的5
‑
10元杂芳环中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4；
[0015]环Z为C6‑
C
10
芳环或5
‑
10元杂芳环；所述的5
‑
10元杂芳环中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4；
[0016]环Y为C3‑
C
10
脂环、一个或多个R9‑1取代的C3‑
C
10
脂环、3
‑
10元杂脂环、或一个或多个R9‑2取代的3
‑
10元杂脂环；所述的3
‑
10元杂脂环中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2或3；所述的一个或多个R9‑2取代的3
‑
10元杂脂环中的3
‑
10元杂脂环中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2或3；
[0017]R1‑1和R1‑2独立地为氢或C1‑
C4烷基；
[0018]R2‑1为C1‑
C4烷基；
[0019]R6‑1为氢或C1‑
C4烷基；
[0020]R6‑2、R6‑3、R7‑1、R7‑2、R
11
‑1和R
11
‑2独立地为氢、卤素或C1‑
C4烷基；
[0021]R8‑1和R8‑2独立地为卤素或C1‑
C4烷基；
[0022]R9‑1和R9‑2独立地为卤素、羟基或C1‑
C4烷基。
[0023]在本专利技术一实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，所述的卤素(例如R1、一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷基、R6‑2、R6‑3、R7‑1、R7‑2、R8‑1、R8‑2、R9‑1、R9‑2、R
11
‑1、R
11
‑2等中的卤素)独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴。
[0024]在本专利技术一实施方案中，所述的如式I所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其代谢产物或其前药，其中，R1为氢、卤素、羟基、C1‑
C4烷基、一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑
C4烷基
‑
S
‑
或
‑
NR1‑1R1‑2；R2为氢或D为O、NR6‑1或CR6‑2R6‑3；K为
‑
C(＝O)
‑
或CR7‑1R7‑2；M为
‑
C(＝O)
‑
或CR
11
‑1R
11
‑2；环W为C6‑
C
10
芳环、一个或多个R8‑1取代的C6‑
C
10
芳环、5
‑
10元杂芳环、或一个或多个R8‑2取代的5
‑
10元杂芳环；所述的5
‑
10元杂芳环中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4；所述的一个或多个R8‑2取代的5
‑
10元杂芳环中所述的5
‑
10元杂芳环中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4；环Z为C6‑
C
10
芳环或5
‑
10元杂芳环；所述的5
‑
10元杂芳环中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4；环Y为C3‑
C
10
脂环、一个或多个R9‑1取代的C3‑
C
10
脂环、3
‑
10元杂脂环、或一个或多个R9‑2取代的3
‑
10元杂脂环；所述的3
‑
10元杂脂环中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2或3；所述的一个或多个R9‑2取代的3
‑
10元杂脂环中的3
‑
10元杂脂环中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2或3；R1‑1和R1‑2独立地为氢或C1‑
C4烷基；R2‑1为C1‑
C4烷基；R6‑1为氢或C1‑
C4烷基；R6‑2、R6‑3、R7‑1、R7‑2、R
11
‑1和R
11
‑2独立地为氢、卤素或C1‑
C4烷基；R8‑1和R8‑2独立地为卤素或C1‑
C4烷基；R9‑1和R9‑2独立地为卤素、羟基或C1‑
C4烷基。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其代谢产物或其前药，其特征在于，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴；和/或，所述的C1‑
C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例甲基；和/或，所述的C1‑
C4烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；和/或，当环W为C6‑
C
10
芳环时，所述的C6‑
C
10
芳基为苯环或萘环，优选为苯环；
和/或，当环W为一个或多个R8‑1取代的C6‑
C
10
芳环时，所述的C6‑
C
10
芳基为苯环或萘环，例如苯环；和/或，当环W为5
‑
10元杂芳环时，所述的5
‑
10元杂芳环为5
‑
6元杂芳环；所述的5
‑
10元杂芳环和所述的5
‑
6元杂芳环中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1或2；所述的5
‑
6元杂芳环优选为哒嗪环、吡啶环、嘧啶环或吡嗪环；所述的哒嗪环优选为所述的吡啶环优选为所述的嘧啶环优选为所述的吡嗪环优选为和/或，当环W为一个或多个R8‑2取代的5
‑
10元杂芳环时，所述的5
‑
10元杂芳环为5
‑
6元杂芳环；所述的5
‑
10元杂芳环和所述的5
‑
6元杂芳环中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1或2；所述的5
‑
6元杂芳环优选为哒嗪环或吡啶环；所述的哒嗪环优选为所述的吡啶环优选为和/或，所述的R8‑2的个数为1个；和/或，当环Z为C6‑
C
10
芳环时，所述的C6‑
C
10
芳环为苯环或萘环，例如苯环；和/或，当环Z为5
‑
10元杂芳环时，所述的5
‑
10元杂芳环为5
‑
6元杂芳环；所述的5
‑
10元杂芳环和5
‑
6元杂芳环中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1；所述的5
‑
10元杂芳环优选为吡啶环，进一步优选为和/或，当环Y为C3‑
C
10
脂环时，所述的C3‑
C
10
脂环为C4‑
C7脂环，优选为丁环、戊环、己环、庚环或螺[3,3]庚环；所述的C3‑
C
10
脂环可为单环或螺环，例如单环；和/或，当环Y为一个或多个R9‑1取代的C3‑
C
10
脂环时，所述的C4‑
C
10
脂环为C4‑
C6脂环，优选为丁环、戊环或己环；所述的一个或多个R9‑1取代的C3‑
C
10
脂环中的C3‑
C
10
脂环可为单环或螺环，例如单环；和/或，所述的R9‑1的个数为1、2或4个；和/或，当环Y为3
‑
10元杂脂环时，所述的3
‑
10元杂脂环为5
‑
6元杂脂环；所述的3
‑
10元杂脂环和5
‑
6元杂脂环中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1；所述的3
‑
10元杂脂环优选为四氢吡咯环或哌啶环；所述的四氢吡咯环优选为所述的哌啶环优选为所述的3
‑
10元杂脂环可为单环或螺环；和/或，当环Y为一个或多个R9‑2取代的3
‑
10元杂脂环时，所述的3
‑
10元杂脂环为5
‑
6元杂脂环；所述的3
‑
10元杂脂环和5
‑
6元杂脂环中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1；所
述的3
‑
10元杂脂环优选为四氢吡咯环或哌啶环；所述的四氢吡咯环优选为所述的哌啶环优选为所述的一个或多个R9‑2取代的3
‑
10元杂脂环中的3
‑
10元杂脂环可为单环或螺环；和/或，所述的R9‑2的个数为1个。3.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其代谢产物或其前药，其特征在于，其中E与D相连；R3‑1和R3‑2独立地为氢、卤素、羟基或C1‑4烷基；A为N或CR4‑1；B为N或CR4‑2；C为N或CR4‑3；E为N或CR4‑4；F为N或CR4‑5；G独立地为NR5‑1或CR5‑2R5‑3；L独立地为NR
10
‑1或CR
10
‑2R
10
‑3；R4‑1、R4‑2、R4‑3、R4‑4、R4‑5、R5‑2、R5‑3、R
10
‑2、R
10
‑3独立地为氢、卤素或C1‑
C4烷基；R5‑1和R
10
‑1独立地为氢或C1‑
C4烷基；m和n独立地为0、1、2或3；m1、m2、n1和n2独立地为0、1、2或3，且m1和n1不同时为0，m2和n2不同时为0。4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其代谢产物或其前药，其特征在于，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；和/或，所述的C1‑
C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其代谢产物或其前药，其特征在于，R1为卤素或一个或多个卤素取代的C1‑
C4烷基，例如卤素；和/或，R2为氢；和/或，R3‑1和R3‑2独立地为氢、羟基或C1‑4烷基；和/或，B为CR4‑2；和/或，C为CR4‑3；和/或，K为
‑
C(＝O)
‑
和M为
‑
C(＝O)
‑
；或，K为CR7‑1R7‑2和M为
‑
C(＝O)
‑
；或，K为
‑
C(＝O)
‑
和M为CR
11
‑1R
11
‑2；和/或，环W为C6‑
C
10
芳环、5
‑
10元杂芳环或一个或多个R8‑2取代的5
‑
10元杂芳环，例如C6‑
C
10
芳环；和/或，R4‑1为氢；和/或，R4‑2为氢；和/或，R4‑3为氢；和/或，R4‑4为氢；和/或，R5‑2和R5‑3为氢；和/或，R6‑1为氢；和/或，R6‑2和R6‑3为氢；和/或，R7‑1和R7‑2为氢；和/或，R8‑2独立地为卤素；和/或，R9‑2独立地为C1‑
C4烷基；和/或，R
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继跃，杨光，李文龙，邓斌，
申请(专利权)人：南昌奥瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：