制备ridinilazole及其晶型的方法技术

描述了制备2,2'

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备ridinilazole及其晶型的方法
1.

[0001]本专利技术涉及制备2,2'
‑
二(吡啶
‑4‑
基)
‑
1H,1'H
‑
5,5'
‑
二苯并[d]咪唑(其也可称为5,5'
‑
二[2
‑
(4
‑
吡啶基)
‑
1H
‑
苯并咪唑]、2,2'
‑
二(4
‑
吡啶基)
‑
3H,3'H
‑
5,5'
‑
二苯并咪唑或2
‑
吡啶
‑4‑
基
‑6‑
(2
‑
吡啶
‑4‑
基
‑
3H
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑
1H
‑
苯并咪唑)(在本文中以INN名称ridinilazole提及)的方法，以及其药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂化物、络合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含化合物混合物的组合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物：其中混合物中杂质E和F的总量小于100ppm。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述ridinilazole是ridinilazole四水合物的晶型(A型)，其由包括在(11.02
±
0.2)
°
、(16.53
±
0.2)
°
和(13.0
±
0.2)
°
的2
‑
θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图(XRPD)表征。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述晶型A由基本上根据图1的XRPD图表征。4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合物，其中所述ridinilazole晶型A基本上是纯的。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述混合物包含至少80％、90％、95％或99％w/w的权利要求2
‑
4中任一项的晶型A。6.根据权利要求2
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述XRPD是用波长为0.15419nm的Cu
‑
Kalpha辐射测量的。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述XRPD是在室温下测量的。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述混合物中存在的杂质E的量<50ppm。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述混合物中存在的杂质F的量<50ppm。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中：(a)所述混合物中存在的杂质E的量<50ppm；和(b)所述混合物中存在的杂质F的量<50ppm。11.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的组合物，其中所述混合物中存在的杂质E的量或杂质F的量大于50ppm但小于100ppm。12.一种制备如前述权利要求中任一项所限定的组合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供包含化合物混合物的粗ridinilazole组合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物：
其中混合物中杂质E和F的总量大于100ppm；然后(b)从混合物中除去杂质E和F，产生纯化的ridinilazole组合物，其中混合物中存在的杂质E和F的总量小于100ppm。13.根据权利要求12所述的方法，还包括测定步骤(b)的纯化的ridinilazole组合物和任选地步骤(a)的粗ridinilazole组合物中杂质E和F的量的步骤。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述测定步骤包括HPLC
‑
MS。15.根据权利要求12
‑
14中任一项所述的方法，其中通过对3,3
’‑
二氨基联苯胺(DAB)进行缩合反应以产生所述ridinilazole来提供步骤(a)的粗ridinilazole组合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述缩合反应包括使DAB与亚氨酸酯反应。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述亚氨酸酯是式(V)的异烟酰亚氨酸甲酯：18.根据权利要求15
‑
17中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，所述缩合反应包括：(a)将甲醇钠加入到4
‑
氰基吡啶中，产生式(V)的化合物；然后(b)使步骤(a)的式(V)的化合物与所述DAB反应。19.根据权利要求18所述的方法，其中在步骤(a)中，所述缩合包括：(a)将甲醇钠加入到于甲醇中的4
‑
氰基吡啶中，产生式(V)的化合物；然后(b)将步骤(a)的式(V)的化合物加入到DAB和乙酸于甲醇中的混合物中；或(c)将DAB和乙酸于甲醇中的混合物加入到步骤(a)的式(V)的化合物中。20.根据权利要求15
‑
19中任一项所述的方法，其中所述缩合反应在20
‑
90℃，例如30
‑
80℃，例如约60℃的温度下进行。21.根据权利要求12
‑
20中任一项所述的方法，其中所述步骤(a)的粗ridinilazole组合物如以下反应方案所述提供：
22.根据权利要求16
‑
21中任一项所述的方法，其中当DAB仅与一当量的亚氨酸酯反应时形成式(II)的化合物，如下所示：23.根据权利要求17
‑
22中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物通过式(V)的异烟酰亚氨酸甲酯与单氨基联苯胺(MAB)反应形成。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述式(IV)的化合物如以下反应方案所述形成：25.根据权利要求12
‑
24中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)产生纯化的ridinilazole组合物，其中所述混合物中存在的杂质E的量<50ppm。26.根据权利要求12
‑
25中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)产生纯化的ridinilazole组合物，其中所述混合物中存在的杂质F的量<50ppm。27.根据权利要求12
‑
26中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)产生纯化的ridinilazole组合物，其中：(a)所述混合物中存在的杂质E的量<50ppm；和(b)所述混合物中存在的杂质F的量<50ppm。28.根据权利要求12
‑
26中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)产生纯化的ridinilazole组合物，其中所述混合物中存在的杂质E的量或杂质F的量大于50ppm但小于100ppm。29.根据权利要求12
‑
28中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括用亚氨酸酯溶液处理所述粗ridinilazole组合物，任选地其中所述亚氨酸酯溶液与杂质E和/或杂质F反应以将其从所述混合物中清除。30.根据权利要求12
‑
29中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括溶解所述粗ridinilazole组合物，然后再沉淀所述ridinilazole。31.根据权利要求30所述的方法，其中除去步骤(b)包括形成存在于所述粗ridinilazole组合物中的ridinilazole的溶解金属盐，然后任选地通过中和来沉淀ridinilazole。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述金属盐是碱金属盐，其任选地选自
ridinilazole的钠盐、钾盐和锂盐。33.根据权利要求30
‑
32中任一项所述的方法，其中使用于甲醇中的甲醇钠溶解所述粗ridinilazole组合物，然后用乙酸沉淀所述ridinilazole。34.根据权利要求12
‑
33中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括将所述粗ridinilazole组合物溶解在高沸点非质子溶剂中，然后重结晶ridinilazole。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述高沸点非质子溶剂是DMSO。36.根据权利要求34或权利要求35所述的方法，其中除去步骤(b)还包括所述溶液的缓慢冷却和/或温度循环。37.根据权利要求12
‑
36中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括用ridinilazole碱金属盐，任选地选自ridinilazole的钠盐、钾盐和锂盐进行溶剂交换。38.根据权利要求12
‑
37中任一项所述的方法，其中所述除去步骤(b)包括碳处理。39.根据权利要求38所述的方法，其中将所述碳处理应用于所述粗ridinilazole混合物的溶液，任选地应用于碱金属ridinilazole盐溶液，例如应用于钠、钾或锂ridinilazole盐溶液。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述碳处理包括使所述溶液与活性炭接触。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述用活性炭处理还包括通过过滤除去所述活性炭的步骤。42.根据权利要求38
‑
41中任一项所述的方法，其中所述碳处理包括所述溶液通过活性炭滤筒的再循环。43.根据权利要求12
‑
42中任一项所述的方法，其中所述ridinilazole以如下形式存在：(i)无水晶型D，并且所述方法包括从D型到A型的多晶型物转化；或(ii)ridinilazole四水合物N型的晶型，并且所述方法包括从N型到D型的多晶型物转化；或(iii)ridinilazole四水合物N型的晶型，并且所述方法包括从N型到D型，然后从D型到A型的多晶型物转化。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述多晶型物转化包括在含水溶剂中浆化所述粗ridinilazole组合物，然后在有利于ridinilazole A型的结晶的水活性(A
w
)和温度下用ridinilazole A型的晶体接种所述浆液。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述A
w
≥0...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：萨米特牛津有限公司，
类型：发明
国别省市：