蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂制造技术

本文提供式Ia化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其鉴于它们抑制SHP2的能力而用于治疗过增殖疾病。本文公开使用式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在哺乳动物细胞中进行所述障碍或有关病理学病症的体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。预防或治疗的方法。预防或治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]该专利申请要求2019年10月16日提交的U.S申请号62/916,119的优先权，其还要求2018年10月17日提交的U.S申请号62/746,952的优先权。上文所引申请的全部内容通过援引并入本文。
[0003]专利技术背景
专利

[0004]本专利技术涉及抑制SHP2和用于治疗过增殖和肿瘤病的化合物。本专利技术还涉及用本专利技术化合物治疗癌症或过增殖疾病的方法。

技术介绍

[0005]SHP2是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)，其含有PTPN11基因编码的Src同源性2(SH2)区域。SHP2有助于包括增殖、分化、细胞循环维持和移行的多种细胞功能。SHP2对于Ras/ERK1/2途径的完全活化是必需的，所述途径是一系列受体酪氨酸激酶类和其它信号换能器下游的癌生物学关键信号转导级联。SHP2还已显示促进也与各种人类癌症有关的PI3K/AKT，JAK/STAT，JNK和NF
‑
κB信号转导。SHP2是癌蛋白。参见Frankson,Rochelle,et al."Therapeutic Targeting of Oncogenic Tyrosine Phosphatases."Cancer Research.Vol.77,No.21(2017):pp.5701
‑
5705.Fedele,Carmine,et al."SHP2 Inhibition Prevents Adaptive Resistance to MEK inhibitors in Multiple Cancer Models."Cancer Discovery.Vol.8,No.10(2018):pp.1237
‑
49.Nichols,Robert J.,et al."Efficacy of SHP2 phosphatase inhibition in cancers with nucleotide
‑
cycling oncogenic RAS,RAS
‑
GTP dependent oncogenic BRAF and NF1 loss."bioRxiv 188730；doi:https://doi.org/10.1101/188730。
[0006]因此，SHP2的小分子抑制剂可以用于治疗广谱的癌症比如黑色素瘤，幼年型单核细胞性白血病，成神经细胞瘤，费城染色体阳性慢性髓性，费城染色体阳性急性成淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，骨髓增殖瘤(比如真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)，乳腺癌，肺癌，肝癌，结直肠癌，食管癌，胃癌，头颈鳞状细胞癌，成胶质细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤，甲状腺癌，斯皮茨样瘤，以及神经纤维瘤病和努南综合征。
[0007]SHP2抑制剂是已知的，参见例如WO 2015/107493；WO 2015/107494；WO 2015/107495；WO 2016/203404；WO 2016/203405；WO 2016/203406；WO 2017/210134；WO 2017/211303；WO 2017/216706；WO 2018/013597；WO 2018/057884；WO 2018/081091；WO 2018/136264；WO 2018/136265；和WO 2018/172984。然而，众所周知将化合物开发为获得批准的药物是困难的。DiMasi,Joseph A."Success rates for new drugs entering clinical testing in the United States."Clinical Pharmacology&Therapeutics.Vol.58,no.1(1995):pp.1
‑
14.Scannell,JW,Bosley J."When Quality Beats Quantity:Decision Theory,Drug Discovery,and the Reproducibility Crisis."PloS ONE 11(2)(2016):
e0147215.doi:10.1371/journal.pone.0147215。
专利技术概要
[0008]一直需要能够用于癌症和过增殖病况的新治疗剂。关键是设计和开发新药物化合物。
[0009]更特别地，一个方面提供式I化合物：
[0010][0011]或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中X1，X2，X3，L1，R1和R2如本文定义。
[0012]又一方面提供式II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0013]又一方面提供通过向有需要的患者给予治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗过增殖障碍的方法。所述化合物能够单独给予或与至少一种其它抗过增殖或化疗药物化合物共同给予。
[0014]又一方面提供在细胞中抑制SHP2蛋白质酪氨酸磷酸酶活性的方法，包括以有效减弱或消除SHP2激酶活性的量用式I、II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐处理细胞。
[0015]又一方面提供治疗或预防受SHP2调节的疾病或障碍的方法，包括向需要所述治疗的哺乳动物给予有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。所述疾病和障碍的实例包括但不限于过增殖障碍比如癌症。
[0016]又一方面提供治疗或预防癌症的方法，包括向需要所述治疗的哺乳动物单独给予或者与一种或多种具有抗癌特性的额外化合物组合给予有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0017]又一方面提供在哺乳动物中治疗过增殖疾病的方法，包括向哺乳动物给予治疗有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0018]又一方面提供式I、II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗过增殖疾病。
[0019]又一方面提供式I、II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，用于治疗过增殖疾病。
[0020]又一方面提供药物组合物，其包含式I、II、III、IV、V或VI化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0021]又一方面提供用于制备式I、II、III、IV、V或VI化合物的中间体。各式的某些化合物可以用作该式的其它化合物的中间体。
[0022]又一方面包括本文描述的化合物的制备工艺，分离方法和纯化方法。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.选自式Ia的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：X1选自CH和N；X2选自CH和N；X3选自CH和N；L1选自直连键，S，CH2，O或NH；R1选自苯基，杂芳基，双环芳基，双环杂环基和双环杂芳基，其中所述苯基，杂芳基，双环芳基，双环杂环基和双环杂芳基任选用选自下述的一个或多个基团取代：卤素，OH，氧代，氰基，任选用卤素、氰基或OH取代的烷基，任选用卤素、氰基或OH取代的
‑
O(烷基)，NHR
a
，和任选用卤素、氰基、OH或任选用OH或氧代取代的烷基取代的杂环；R2是：X
11
选自CR
13
R
14
，SiR
13
R
14
，NH和O；X
12
选自CHR
15
和NH，其中X
11
和X
12
之一或两者必须是碳；R
10
选自氢和烷基；R
11
选自氢，OH和CH2NH2；R
12
，R
16
和R
17
是氢；R
13
选自氢，OH，和(C0‑
C3烷基)NR
b
R
c
；R
14
选自氢，OH，任选用卤素、OH、甲基、OCH3和杂芳基取代的烷基；R
15
选自氢或NH2；或下述基团组之一可以一起联接：R
10
和R
11
可以一起联接为CH2NHCH2以形成稠合双环，R
10
和R
15
可以一起联接为烷基以形成桥连双环，R
11
和R
12
可以一起联接为用NH2取代的烷基以形成螺环，R
13
和R
14
可以一起联接为选自环烷基、杂环、双环碳环和双环杂环的基团以形成螺环，其中所述环烷基、杂环、双环碳环和双环杂环任选用F、Cl、OH、OCH3、CN、甲基或NH2取代，
R
10
和R
16
可以一起联接为烷基，O或NH以形成桥连双环，R
11
和R
15
可以一起联接为烷基以形成桥连双环，R
11
和R
16
可以一起联接为烷基或O以形成桥连双环，R
11
和R
17
可以一起联接为烷基以形成桥连双环，或R
13
和R
15
可以一起联接为NHCH2或环烷基以形成稠合双环，其中所述环烷基用NH2取代；R
48
选自氢和甲基；R
a
是氢，任选用OH、甲氧基、卤素或氰基取代的烷基，或环丙基；R
b
和R
c
独立地选自氢，烷基和Boc基团；和a，b，c和d选自0和1。2.权利要求1的化合物，其中：X1选自CH和N；X2选自CH和N；X3选自CH和N；L1选自直连键，S，CH2，O或NH；R1选自苯基，5至6元杂芳基其中所述杂芳基含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子，10元双环芳基，9
‑
10元双环杂环基其中所述杂环基含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，和9
‑
10元双环杂芳基其中所述双环杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，其中苯基，杂芳基，双环芳基，双环杂环基和双环杂芳基任选用选自下述的一个或多个基团取代：卤素，OH，氧代，氰基，任选用卤素、氰基或OH取代的C1‑
C3烷基，任选用卤素、氰基或OH取代的
‑
O(C1‑
C3烷基)，NHR
a
，和任选用卤素、氰基、OH或任选用OH或氧代取代的C1‑
C3烷基取代的3至6元杂环，其中所述杂环含有一个或两个选自氮、氧、硫和SO2的杂原子；R2是：X
11
选自CR
13
R
14
，SiR
13
R
14
，NH和O；X
12
选自CHR
15
和NH，其中X
11
和X
12
之一或两者必须是碳；R
10
选自氢和C1‑
C3烷基；R
11
选自氢，OH和CH2NH2；R
12
，R
16
和R
17
是氢；R
13
选自氢，OH，和(C0‑
C3烷基)NR
b
R
c
；R
14
选自氢，OH，任选用卤素、OH、甲基、OCH3和5至6元杂芳基取代的C1‑
C3烷基，其中所述杂芳基含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子；R
15
选自氢或NH2；
或下述基团组之一可以一起联接：R
10
和R
11
可以一起联接为CH2NHCH2以形成稠合双环，R
10
和R
15
可以一起联接为C1‑
C4烷基以形成桥连双环，R
11
和R
12
可以一起联接为用NH2取代的C1‑
C4烷基以形成螺环，R
13
和R
14
可以一起联接为选自下述的基团以形成螺环：C3‑
C6环烷基，4至6元杂环其中所述杂环含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，饱和或部分不饱和8至10元双环碳环，和饱和或部分不饱和8至10元双环杂环其中所述杂环含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环烷基，杂环，双环碳环和双环杂环任选用F、Cl、OH、OCH3、CN、甲基或NH2取代，R
10
和R
16
可以一起联接为C1‑
C4烷基、O或NH以形成桥连双环，R
11
和R
15
可以一起联接为C1‑
C4烷基以形成桥连双环，R
11
和R
16
可以一起联接为C1‑
C4烷基或O以形成桥连双环，R
11
和R
17
可以一起联接为C1‑
C4烷基以形成桥连双环，或R
13
和R
15
可以一起联接为NHCH2或C3‑
C6环烷基以形成稠合双环，其中所述环烷基用NH2取代；R
48
选自氢和甲基；R
a
是氢，任选用OH、甲氧基、卤素或氰基取代的C1‑
C4烷基，或环丙基；R
b
和R
c
独立地选自氢，C1‑
C3烷基和Boc基团；和a，b，c和d选自0和1。3.权利要求1的化合物，其中：X1是CH，X2是N和X3是N；或X1是N，X2是N和X3是CH；或X1是CH，X2是CH和X3是N；L1选自直连键，S，CH2，O或NH；R1选自：(a)苯基，其任选用一至三个取代基取代，所述取代基选自卤素，任选用卤素取代的C1‑
C3烷基，任选用卤素取代的
‑
O(C1‑
C3烷基)，和氰基；(b)6元杂芳基，其任选用一至三个基团取代，所述基团选自卤素；任选用卤素或OH取代的C1‑
C3烷基；甲氧基；NHR
a
；和3至6元杂环，其任选用OH或任选用OH或氧代取代的C1‑
C3烷基取代，其中所述杂环含有一个或两个选自氮、氧和SO2的杂原子；其中所述杂芳基含有一个或两个氮杂原子；(c)10元双环芳基；(d)10元双环杂环基，其任选用卤素、OH或氧代取代，其中所述双环杂环基含有一个或两个氮杂原子；和(e)9
‑
10元双环杂芳基，其任选用卤素、氰基、氨基或任选用卤素取代的C1‑
C3烷基取代，其中所述双环杂芳基含有一至三个氮杂原子；R2是：X
11
选自CR
13
R
14
，SiR
13
R
14
，NH和O；
X
12
选自CHR
15
和NH，其中X
11
和X
12
之一或两者必须是碳；R
10
选自氢和甲基；R
11
选自氢，OH和CH2NH2；R
12
，R
16
和R
17
是氢；R
13
选自氢，OH，CH2NH2，NH2，NH(CH3)，N(CH3)2，C(NH2)(CH3)2或NHBoc；R
14
选自氢，OH，甲基，乙基，丙基，CF3，CH2OH，CH2CH2OH，CH2C(CH3)2OH，CH2OCH3，CH2CH2OCH3和
‑
(CH2)吡啶
‑2‑
基；R
15
选自氢或NH2；或下述基团组之一可以一起联接：R
10
和R
11
可以一起联接为CH2NHCH2以形成稠合双环，R
10
和R
15
可以一起联接为乙基或丙基以形成桥连双环，R
11
和R
12
可以一起联接为用NH2取代的环丁烷以形成螺环，R
13
和R
14
可以一起联接为选自环戊基、四氢呋喃、氮杂环丁烷、2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚、6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
环戊二烯并[b]吡啶、2,3
‑
二氢苯并呋喃或二环[4.2.0]八
‑
1(6),2,4
‑
三烯的基团以形成螺环，所述基团任选用F、Cl、OH、OCH3、CN、甲基或NH2取代，R
10
和R
16
可以一起联接为甲基、乙基、丙基、O或NH以形成桥连双环，R
11
和R
15
可以一起联接为甲基或乙基以形成桥连双环，R
11
和R
16
可以一起联接为甲基、乙基或O以形成桥连双环，R
11
和R
17
可以一起联接为乙基以形成桥连双环，或R
13
和R
15
可以一起联接为NHCH2或环戊基或环己基以形成稠合双环，其中所述环戊基或环己基用NH2取代；R
48
选自氢和甲基；R
a
是氢，任选用OH、甲氧基、卤素或氰基取代的C1‑
C4烷基，或环丙基；和a，b，c和d选自0和1。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X1选自CH和N；和X2选自CH和N；和X3选自CH和N，其中X1、X2和X3中仅一个或两个可以是N。5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中X1选自CH和N；和X2选自CH和N；和X3选自CH和N，其中X1、X2和X3中仅一个可以是N。6.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述化合物具有式IIa结构：7.权利要求1至4中任一项的化合物，其中所述化合物具有式III结构：
8.权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述化合物具有式IV结构：9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中L1选自直连键和S。10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中L1是直连键。11.权利要求1至8中任一项的化合物，其中L1是S。12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R1选自苯基，2,3
‑
二氯苯基，3
‑
氯苯基，4
‑
氟苯基，3
‑
氯
‑2‑
三氟甲基苯基，2
‑
氯
‑3‑
甲氧基苯基，3
‑
氯
‑2‑
氟苯基，2
‑
氯
‑6‑
氟
‑3‑
甲氧基苯基，2,3
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯基，2
‑
氯
‑3‑
氰基苯基，2
‑
氯
‑3‑
氟苯基，2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
(吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
(甲基氨基)吡啶
‑4‑
基)，3
‑
氯
‑2‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
((2
‑
羟基乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
甲基吡啶
‑4‑
基，6
‑
氨基
‑
2,3
‑
二氯吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
(2
‑
(羟基甲基)吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑4‑
基，2
‑
氨基
‑3‑
甲基吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
(1,1
‑
二氧化硫吗啉代)吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
(4
‑
羟基哌啶
‑1‑
基)吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
吗啉代吡啶
‑4‑
基，2
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
((S)
‑3‑
(羟基甲基)吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：ARRAY生物制药公司，
类型：发明
国别省市：