蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂制造技术

本文提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其用于治疗过增殖疾病。本文公开使用式I化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在哺乳动物细胞中进行所述障碍或有关病理学病症的体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂
[0001]专利技术背景


[0002]本专利技术涉及抑制SHP2和用于治疗过增殖和肿瘤病的化合物。本发 明还涉及用本专利技术化合物治疗癌症或过增殖疾病的方法。

技术介绍

[0003]SHP2是蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)，其含有PTPN11基因编码的 Src同源性2(SH2)区域。SHP2有助于包括增殖、分化、细胞循环维持 和移行的多种细胞功能。SHP2对于Ras/ERK1/2途径的完全活化是必需 的，所述途径是一系列受体酪氨酸激酶类和其它信号换能器下游的癌生 物学关键信号转导级联。SHP2还已显示促进也与各种人类癌症有关的 PI3K/AKT，JAK/STAT，JNK和NF
‑
κB信号转导。SHP2是癌蛋白。 参见Frankson,Rochelle,et al."Therapeutic Targeting of OncogenicTyrosine Phosphatases."Cancer Research.Vol.77,No.21(2017):pp. 5701
‑
5705。Fedele,Carmine,et al."SHP2 Inhibition Prevents AdaptiveResistance to MEK inhibitors in Multiple Cancer Models."CancerDiscovery.Vol.8,No.10(2018):pp.1237
‑
49。Nichols,Robert J.,et al. "Efficacy of SHP2 phosphatase inhibition in cancers withnucleotide
‑
cycling oncogenic RAS,RAS
‑
GTP dependent oncogenicBRAF and NF1 loss."bioRxiv 188730；doi: https://doi.org/10.1101/188730。
[0004]因此，SHP2的小分子抑制剂可以用于治疗广谱的癌症比如黑色素 瘤，幼年型单核细胞性白血病，成神经细胞瘤，费城染色体阳性慢性髓 性，费城染色体阳性急性成淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，骨髓增 殖瘤(比如真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维 化)，乳腺癌，肺癌，肝癌，结直肠癌，食管癌，胃癌，头颈鳞状细胞癌， 成胶质细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤，甲状腺癌，斯皮茨样瘤，以及神 经纤维瘤病和努南综合征。
[0005]SHP2抑制剂是已知的，参见例如WO 2015/107493；WO2015/107494；WO 2015/107495；WO 2016/203404；WO 2016/203405； WO 2016/203406；WO 2017/210134；WO 2017/211303；WO2017/216706；WO 2018/013597；WO 2018/057884；WO 2018/081091； WO 2018/136264；WO 2018/136265；WO 2018/172984；和WO2019/051469。然而，众所周知将化合物开发为获得批准的药物是困难的。 DiMasi,Joseph A."Success rates for new drugs entering clinical testingin the United States."Clinical Pharmacology&Therapeutics.Vol.58,no. 1(1995):pp.1
‑
14。Scannell,JW,Bosley J."When Quality BeatsQuantity:Decision Theory,Drug Discovery,and the ReproducibilityCrisis."PloS ONE 11(2)(2016):e0147215.doi: 10.1371/journal.pone.0147215。
专利技术概要
[0006]一直需要能够用于癌症和过增殖病况的新治疗剂。关键是设计和开 发新药物化合物。
[0007]更特别地，一个方面提供式I化合物：
[0008][0009]或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L1，R1， R2和R3如本文定义。
[0010]又一方面提供通过向有需要的患者给予治疗有效量的式I化合物 或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗过增殖障碍 的方法。所述化合物能够单独给予或与至少一种其它抗过增殖或化疗药 物化合物共同给予。
[0011]又一方面提供在细胞中抑制SHP2蛋白质酪氨酸磷酸酶活性的方 法，包括以有效减弱或消除SHP2激酶活性的量用式I化合物或其立体 异构体、互变异构体或药学上可接受的盐处理细胞。
[0012]又一方面提供治疗或预防受SHP2调节的疾病或障碍的方法，包括 向需要所述治疗的哺乳动物给予有效量的式I化合物或其立体异构体、 互变异构体或药学上可接受的盐。所述疾病和障碍的实例包括但不限于 过增殖障碍比如癌症。
[0013]又一方面提供治疗或预防癌症的方法，包括向需要所述治疗的哺乳 动物单独给予或者与一种或多种具有抗癌特性的额外化合物组合给予有 效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0014]又一方面提供在哺乳动物中治疗过增殖疾病的方法，包括向哺乳动 物给予治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上 可接受的盐。
[0015]又一方面提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可 接受的盐制备药物的用途，所述药物用于治疗过增殖疾病。
[0016]又一方面提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可 接受的盐，用于治疗过增殖疾病。
[0017]又一方面提供药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体、互 变异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形 剂。
[0018]又一方面提供制备式I化合物的中间体。各式的某些化合物可以用 作该式的其它化合物的中间体。
[0019]又一方面包括本文描述的化合物的制备工艺，分离方法和纯化方 法。
[0020]专利技术详述
[0021]现将详细描述一些实施方式，其实例在所附的结构和式中说明。虽 然将描述枚举的实施方式，但将理解它们并不期望将本专利技术限制为那些 实施方式。相反地，本专利技术期望涵盖本专利技术范围内可以包括的全部备择、 变型和等价物，所述范围由权利要求定义。本领域技术人员将认识到与 本文描述的那些相似或等价的许多方法和物质，其能用于本专利技术
的实践 中。本专利技术并不以任何方式局限于所描述的方法和物质。如果一个或多 个所并入的文献和相似材料与本申请不同或矛盾(包括但不限于所定义 的术语、术语用法、所描述的技术等)，则以本申请为准。
[0022]定义
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.选自式I的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：L1选自直连键，S，CH2，O，NH和Se；R1选自氢和甲基；R2选自(a)苯基，(b)5至6元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中1个氮杂原子可以用氧取代以形成氧化物，(c)8
‑
10元双环环烷基，(d)10元双环芳基，(e)9
‑
10元双环杂环，其中所述杂环含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，和(f)9
‑
10元双环杂芳基，其中所述双环杂芳基含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述苯基、杂芳基、双环环烷基、双环芳基、双环杂环和双环杂芳基任选用一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，氰基，氧代，任选用1至3个选自卤素、氰基和OH的基团取代的C1‑
C3烷基，C3‑
C6环烷基，任选用1至3个选自卤素、氰基和OH的基团取代的C1‑
C3烷氧基，NHR
a
，和任选用1至3个选自卤素、氰基和OH的基团取代的3至6元杂环，其中所述杂环含有1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子；R3选自：X
10
是CR9或O，X
11
是CH2或O，其中X
10
和X
11
中仅一个可以是O；R4和R5独立地选自氢和C1‑
C3烷基；R6选自氢，OH和任选用OH基团取代的C1‑
C3烷基，或R6和R9与它们连接至的原子一起形成6元芳基或5至6元杂芳基，其中所述杂芳基含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述芳基和杂芳基任选用1或2个基团取代，所述基团选自卤素，氰基，C1‑
C3烷基和C1‑
C3烷氧基；R7和R8是氢，或R7和R8与它们连接至的原子一起形成乙基桥从而R3是氮杂双环；R
99
是氢或氘；x是1或2；y是0或1；和R
a
是氢或任选用1至3个选自OH、甲氧基、卤素和氰基的基团取代的C1‑
C4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中L1选自直连键，S，CH2，O，NH和Se；R1选自氢和甲基；R2选自(a)任选用1个或2个卤素基团取代的苯基；(b)5至6元杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述杂芳基任选用1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素，任选用1至3个卤素基团取代的C1‑
C3烷基，C3‑
C6环烷基，C1‑
C3烷氧基，NHR
a
，和任选用OH基团取代的3至6元杂环，其中所述杂环含有1个或2个选自氮和氧的杂原子；(c)8
‑
10元双环部分不饱和的环烷基；(d)9
‑
10元双环部分不饱和的杂环，其中所述杂环含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述杂环任选用1至3个选自卤素和氧代的基团取代；(e)9
‑
10元双环杂芳基，其中所述双环杂芳基含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述双环杂芳基任选用1至3个选自卤素和C1‑
C3烷基的基团取代；R3选自：X
10
是CR9或O，X
11
是CH2或O，其中X
10
和X
11
中仅一个可以是O；R4和R5独立地选自氢和C1‑
C3烷基；R6选自氢，OH和任选用OH基团取代的C1‑
C3烷基，或R6和R9与它们连接至的原子一起形成6元芳基或5至6元杂芳基，其中所述杂芳基含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述芳基和杂芳基任选用1或2个基团取代，所述基团选自卤素，氰基，C1‑
C3烷基和C1‑
C3烷氧基；R7和R8是氢，或R7和R8与它们连接至的原子一起形成乙基桥从而R3是氮杂双环；R
99
是氢或氘；x是1或2；y是0或1；和R
a
是氢或任选用1至3个选自OH和CN的基团取代的C1‑
C4烷基，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。3.权利要求1或2的化合物，其中：L1选自直连键，S，CH2，O，和NH；R1是氢；R2选自(a)任选用1个或2个卤素基团取代的苯基；(b)5至6元杂芳基，其中所述杂芳基含有1个氮杂原子，其中所述杂芳基任选用1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素，任选用1至3个卤素基团取代的C1‑
C3烷基，C3环烷基，C1‑
C3烷氧基，NHR
a
，和任选用OH基团取代的6
元杂环，其中所述杂环含有1个或2个选自氮和氧的杂原子；(c)8
‑
10元双环部分不饱和的环烷基；(d)9元双环部分不饱和的杂环，其中所述杂环含有2或3个氮杂原子，其中所述杂环任选用1至3个选自卤素和氧代的基团取代；和(e)9
‑
10元双环杂芳基，其中所述双环杂芳基含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述双环杂芳基任选用1个选自卤素和C1‑
C3烷基的基团取代；R3选自：X
10
是CR9或O，X
11
是CH2或O，其中X
10
和X
11
中仅一个可以是O；R4和R5独立地选自氢和甲基；R6是甲基，或R6和R9与它们连接至的原子一起形成6元芳基或5至6元杂芳基，其中所述杂芳基含有1或2个选自氮和硫的杂原子，其中所述芳基和杂芳基任选用1或2个基团取代，所述基团选自卤素，甲基，甲氧基和氰基；R7和R8是氢，或R7和R8与它们连接至的原子一起形成乙基桥从而R3是氮杂双环；R
99
是氢或氘；x是1或2；和R
a
是氢或C1‑
C4烷基任选用1个选自OH和氰基的基团取代，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。4.权利要求1至3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L1选自直连键和S。5.权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1是氢。6.权利要求1至5中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2选自苯基，2
‑
氯苯基，3
‑
氯苯基，2,3
‑
二氯苯基，2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基，2,3
‑
二氯吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
甲基吡啶
‑4‑
基，3
‑
氯
‑2‑
(4
‑
羟基哌啶
‑1‑
基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：ARRAY生物制药公司，
类型：发明
国别省市：