一种托匹司他的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种托匹司他的制备方法，该方法以异烟酸为起始原料，醋酸作为溶剂，与双氧水反应生成中间体1；中间体1在浓硫酸催化下与甲醇反应，生成中间体2；中间体2与水合肼在甲醇中回流反应，生成中间体3；中间体3与4

【技术实现步骤摘要】
一种托匹司他的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种托匹司他的制备方法，属于药物合成领域。

技术介绍

[0002]痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。随着人们生活水平的提高，饮食结构发生了明显变化，嘌呤的摄入量明显增加，高尿酸血症和痛风发病率明显增加，且有逐渐年轻化的趋势，痛风已成为第二大代谢类疾病，仅次于糖尿病，威胁着人类的健康。痛风的药物治疗主要包括两方面内容，一方面控制血尿酸水平，另一方面控制痛风急性发作。
[0003]托匹司他(topiroxostat)，化学名称：5
‑
(2
‑
氰基
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
(4
‑
吡啶基)
‑
1,2,4
‑
三氮唑，是一种黄嘌呤氧化酶抑制药，可以有效地抑制尿酸的形成。它的抑制作用具有高度选择性(针对黄嘌呤氧化酶的特异性抑制)，也就是说，托匹司他只选择人们希望它抑制的酶，对嘌呤、嘧啶代谢的其他发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：(1)以异烟酸为起始原料，醋酸作为溶剂，与双氧水反应生成中间体1异烟酸
‑
氮氧化物；(2)中间体1异烟酸
‑
氮氧化物在浓硫酸催化下与甲醇回流反应，生成中间体2异烟酸甲酯
‑
氮氧化物；(3)中间体2异烟酸甲酯
‑
氮氧化物与水合肼在甲醇中回流反应，生成中间体3异烟肼
‑
氮氧化物；(4)中间体3异烟肼
‑
氮氧化物在甲醇钠的催化下与4
‑
氰基吡啶回流反应，生成中间体4；(5)向中间体4中依次加入N,N
‑
二异丙基乙胺DIPEA、三甲基腈硅烷TMSCN、N,N
‑
二甲基氨基甲酰氯，中间体4与三甲基氰硅烷反应引入氰基生成中间体5，(6)中间体5在无机酸作用下，以2
‑
丁醇做溶剂，在70
‑
90℃下关环生成目标产物托匹司他。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为70
‑
100℃，反应时间为6
‑
10h；异烟酸与溶剂的质量体积比为(10
‑
30)：100，单位：g/mL；异烟酸与双氧水的质量比为(10
‑
30)：(40
‑
70)；反应结束后加入丙酮析晶。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，中间体1与甲醇的的质量体积比为(5
‑
20)：80，单位：g/mL；中间体1与浓硫酸的质量比为(5
‑
20)：(4
‑
6)；反应温度为50
‑
70℃，反应时间为6
‑
10h；反应结束后，用碳酸钠调至碱性，过滤后，滤液蒸干，用二氯甲烷溶解，在用碳酸钠溶液洗涤，再次蒸干得到中间体2；优选的，用碳酸钠调至pH为7
‑
10，碳酸钠溶液为5％的碳酸钠水溶液。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，中间体2与水合肼的质量比为(8
‑
15)：(4
‑
9)，中间体2与甲醇的的质量体积比为(8
‑
15)：80，单位：g/mL。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙哲，马晨，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：