治疗癌症的方法和组合疗法技术

本发明专利技术涉及一种通过在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂来治疗癌症的方法，所述治疗剂基本上由MEK抑制剂和PD‑1结合拮抗剂组成，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的方法和组合疗法
本专利技术涉及可用于治疗癌症的方法和组合疗法。特别地，本专利技术涉及通过施用基本上由MEK抑制剂和PD-1结合拮抗剂组成的组合疗法来治疗癌症的方法和组合疗法，所述MEK抑制剂为比美替尼(binimetinib)或其药学上可接受的盐。还描述了本专利技术的组合的药物用途。
技术介绍
PD-L1在许多癌症中过表达，并且通常与预后不良有关(OkazakiT等人,Intern.Immun.200719(7):813)(ThompsonRH等人,CancerRes2006,66(7):3381)。有趣的是，与正常组织和外周血中的T淋巴细胞相比，大多数肿瘤浸润T淋巴细胞主要表达PD-1。肿瘤反应性T细胞上的PD-1可能导致抗肿瘤免疫应答受损(Ahmadzadeh等人,Blood2009114(8):1537)。这可能是由于利用表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用而介导的PD-L1信号传导，从而导致T细胞活化的减弱和免疫监视的逃避(Sharpe等人,NatRev2002,KeirME等人,2008Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此，抑制PD-L1/PD-1相互作用可能增强CD8+T细胞介导的肿瘤杀伤。已经提出通过PD-1直接配体(例如，PD-L1，PD-L2)抑制PD-1轴信号传导作为增强T细胞免疫以治疗癌症的手段(例如，肿瘤免疫)。此外，通过抑制PD-L1与结合伴侣B7-1的结合已经观察到对T细胞免疫的类似增强作用。其他有利的治疗性治疗方案可以将PD-1受体/配体相互作用的阻断与其他抗癌剂结合起来。仍然需要这种有利的疗法来治疗、稳定、预防和/或延迟各种癌症发展。近年来，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了包括PD-1抗体纳武单抗(Opdivo)和派姆单抗(Keytruda)在内的几种PD-1拮抗剂用于治疗癌症。促分裂原活化蛋白激酶激酶(也称为MAP2K，MEK或MAPKK)是一种磷酸化丝裂原激化蛋白激酶(MAPK)的激酶。MAPK信号传导通路在细胞增殖、存活、分化、运动和血管生成中起关键作用。已经鉴定出四种不同的MAPK信号传导级联，其中之一涉及细胞外信号调节激酶ERK1和ERK2及其上游分子MEK1和MEK2。(Akinleye,等人,JournalofHematology&Oncology20136:27)。MEK1和MEK2的抑制剂一直是抗肿瘤药物发现的焦点。MEK是多种受体酪氨酸激酶(RTK)(包括VEGF受体、CSF1R和TAM激酶Mer、AXL和Tyro3)的信号传导的关键下游效应物。抑制这些受体下游的MAPK信号传导可通过增强的运输(VEGF受体)、钝化M2巨噬细胞的免疫抑制活性(CSF1R)，并提高免疫系统识别和响应肿瘤微环境中的癌症相关抗原(TAM激酶)的能力来增加肿瘤中存在的CD8T+细胞的数量。后者(被称为免疫原性细胞死亡)的作用是促进肿瘤微环境内CD8+效应T细胞和局部引流淋巴结内CD8+中央记忆T细胞的扩增，从而进一步增强抗肿瘤免疫应答(Ann.Rev.Immunol.(2013)19:598)。仍然需要寻找有利的组合疗法来治疗癌症患者或特定癌症患者群体，并可能采用特定的给药方案，以与单药治疗或双药治疗相比改善临床抗肿瘤活性，并任选地改善组合安全性特征。
技术实现思路
在一个实施方案中，本文提供了一种组合治疗方法，该方法基本上由在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂组成，所述治疗剂基本上由独立地治疗有效量的MEK抑制剂和PD-1结合拮抗剂组成或由其组成，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了一种用于治疗癌症的方法，该方法基本上由在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂组成，所述治疗剂基本上由一定量的PD-1结合拮抗剂和一定量的MEK抑制剂组成或由其组成，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐，其中所述量一起有效治疗癌症。在一个实施方案中，比美替尼是结晶的比美替尼。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，用一种或多种治疗剂治疗患者，所述治疗剂基本上不由PD-1结合拮抗剂和一定量的MEK抑制剂组成，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐(例如，由PD-1结合拮抗剂和一定量的MEK抑制剂组成的治疗剂，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐)。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，已经用基于铂的化学治疗剂治疗患者，并且任选地，先前已经确定患者对用基于铂的化学治疗剂的治疗无反应，并且任选地，先前已经确定对基于铂的化学治疗剂的治疗无反应。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，已经用BRAF激酶抑制剂(例如，康奈非尼(encorafenib))治疗了患者，并且任选地，使用BRAF激酶抑制剂(例如，康奈非尼)的先前治疗是不成功的。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，用MEK抑制剂(例如，比美替尼)作为单一疗法治疗患者，并且任选地，使用MEK抑制剂作为单一疗法的先前治疗是不成功的。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，用PD-1结合拮抗剂(例如，纳武单抗或派姆单抗或其生物类似药)作为单一疗法治疗患者，并且任选地，使用PD-1结合拮抗剂(例如，纳武单抗或派姆单抗或其生物类似药)的先前治疗是不成功的。在任何所述实施方案中，在一段时间之前已经施用至患者的不成功的治疗可以包括但不限于其中患者先前治疗已失败或患者对这样的先前治疗是难治的和/或其中癌症已转移或复发的治疗。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，用化学疗法、靶向抗癌剂、放射疗法和手术中的一种或多种治疗患者，并且任选地，先前治疗是不成功的。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，用基于铂的化学疗法和含氟嘧啶的疗法或治疗剂中的一种或两种治疗患者。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，用EGFR抑制剂和ALK抑制剂中的一种或两种治疗患者，并且任选地，先前治疗是不成功的。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，用亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂(oxaliplatin)和伊立替康(irinotecan)中的一种或多种治疗患者，并且任选地，先前治疗是不成功的。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间之前，用选自紫杉醇、吉西他滨(gemcitabine)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)和多柔比星(doxorubicin)的一种或多种治疗剂治疗患者，并且任选地，先前治疗是不成功的。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在一段时间后，用基本上不由PD-1结合拮抗剂和一定量的MEK抑制剂组成的治疗剂治疗患者，所述MEK抑制剂是比美替尼或药学上可接受的其盐(例如由PD-1结合拮抗剂和一定量的MEK抑制剂组成的治疗剂，所述MEK抑制剂是比美替尼或其药学上可接受的盐)。在一些实施方案中，在一段时间内，PD-1结合拮抗剂的施用和比美替尼或其药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗癌症的方法，所述方法基本上由在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂组成，所述治疗剂基本上由一定量的PD-1结合拮抗剂和一定量的MEK抑制剂组成，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐，其中所述量一起有效治疗癌症。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗癌症的方法，所述方法基本上由在一段时间内向有此需要的患者施用治疗剂组成，所述治疗剂基本上由一定量的PD-1结合拮抗剂和一定量的MEK抑制剂组成，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐，其中所述量一起有效治疗癌症。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌或胰腺癌。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症是转移性结直肠癌。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述结直肠癌是转移性微卫星稳定的结直肠癌。


6.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗或其生物类似物。


9.根据权利要求8所述的方法，其中在所述一段时间内每两周静脉内施用纳武单抗或其生物类似物。


10.根据权利要求9所述的方法，其中在所述一段时间内以约3mg/kg的剂量或以约240mg的固定剂量每两周静脉内施用纳武单抗或其生物类似物。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗或其生物类似物。


12.根据权利要求11所述的方法，其中在所述一段时间内每三周静脉内施用派姆单抗或其生物类似物。


13.根据权利要求12所述的方法，其中在所述一段时间内以约2mg/kg的剂量或以约200mg的固定剂量静脉内施用派姆单抗或其生物类似物。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂为结晶的比美替尼。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在所述一段时间内以约30mgBID或约45mgBID的量口服施用比美替尼或其药学上可接受的盐。


16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在所述一段时间内以约30mgBID或约45mgBID的量口服施用比美替尼或其药学上可接受的盐，其中在至少一个28天的治疗周期中三周施用和一周不施用。


17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中在所述一段时间之前，用基本上不由PD-1结合拮抗剂和一定量的MEK抑制剂组成的治疗剂治疗患者，所述MEK抑制剂为比美替尼或其药学上可接受的盐。


18.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·A·李，D·钱特里，S·L·温斯基，
申请(专利权)人：ARRAY生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US