4-氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类具有PI3K抑制活性的6

【技术实现步骤摘要】
4
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氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种4
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氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]随着人们对PI3K功能和作用的认识，发现PI3K在自身免疫性疾病，实体瘤和血液瘤的 发生发展中起着关键作用，以PI3K为靶点的抑制剂有望成为新的抗肿瘤药物，在临床中发挥 重要作用。
[0003]PI3K(磷脂酰肌醇
‑3‑
激酶)是一种脂激酶家族成员，是PI3K/AKT/mTOR信号通路的重 要组成部分。PI3K研究最广泛的为I类PI3K，可分为PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ。PI3Kα 的突变与恶性肿瘤有关；PI3Kβ能够激活血小板，与血栓性疾病的发展有关，并且在PTEN缺 失的肿瘤中，PI3Kβ会促进肿瘤的恶变；PI3Kγ和PI3Kδ主要存在于B细胞中，与血液瘤，自 身免疫性疾病密切有关；PI3K信号异常包括PIK3CA、PIK3CB、AKT基因的突变和扩增以及 PTEN负调控功能的丧失等，与多种肿瘤包括前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、 结肠癌、血液瘤、淋巴瘤等的发生发展密切相关。特别是对PI3Kδ的抑制作用在众多血液瘤如 CLL,ALL,MCL,FL,NHL,MM,BCL,DLBCL中有效。因此开发PI3K抑制剂前景看好。
[0004]idelalisib(CAL
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101)是第一个被批准的PI3K抑制剂，对PI3Kδ具有选择性抑制作用， 2014年被FDA批准用于CLL,NHL和SLL的治疗。另一个PI3K抑制剂copanlisib(BAY 80
‑
6946) 也在近日被FDA批准上市，用于治疗滤泡性淋巴瘤，copanlisib是一个泛PI3K抑制剂，对PI3Kα， PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ都具有非常强的抑制作用。另外的PI3K抑制剂包括dactolisib(BEZ
‑
235)， GDC
‑
0941,duvelisib等仍在研发中。目前PI3K抑制剂的价值并未被完全开发，适应症仅仅在 个别血液瘤的治疗上。因此，仍需大力开发新的PI3K抑制剂，扩展其适应症，满足临床需求。
[0005]其中，idelalisib(CAL
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101)、copanlisib(BAY 80
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6946)和dactolisib(BEZ
‑
235)的结构式如 下：
[0006]
技术实现思路

[0007]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种4
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氨基酸侧链取代的喹唑啉衍 生物及其应用，该类化合物对PI3Kδ和/或PI3Kα具有良好的抑制作用，展现出良
好的抗肿瘤 效果。
[0008]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0009]本专利技术公开了一种4
‑
氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物，为式(I)所示化合物及其溶剂合 物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和对映异构体的任意比例的混合物中的一种，或 者式(I)所示化合物药学上可接受的盐及其溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异 构体或对映异构体的任意比例的混合物中的一种；
[0010]所述式(I)化合物的结构式为：
[0011][0012]其中，X为CH或者N；
[0013]R1为氢、氰基、硝基或三氟甲基；
[0014]R2为烷基；
[0015]R3与R4各自独立的为氢、烷基、环烷基、杂环烷基，其任选地被0个或1个以下基团所 取代：异丙基、苯基、吗啉基或二乙氨基；
[0016]或者R3、R4与他们相连的N一起形成3至8元饱和或不饱和单杂环，其任选地被0个或 1个以下基团所取代：烷基、环烷基。
[0017]优选地，R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R1为氢、氰基、硝基或三氟甲基。
[0018]优选地，当R3为氢时，R4为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环戊基或哌啶基，R4可 进一步被异丙基、苯基、吗啉基或二乙氨基所取代。
[0019]优选地，当R3与R4成环时，R3与R4连接成吡咯烷环或哌啶环，哌啶环可进一步被甲基 取代。
[0020]优选地，式(I)化合物的结构式选自下列化合物中的一个：
[0021][0022][0023]本专利技术还公开了基于上述4
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氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物在制备药物中的应用，所述药 物为用于治疗对PI3Kδ和/或PI3Kα有响应的疾病的药物。
[0024]优选地，所述对PI3Kδ和/或PI3Kα有响应的疾病为自身免疫性疾病。
[0025]优选地，所述自身免疫性疾病为癌症、内风湿性关节炎、红斑狼疮或多样性硬化症。
[0026]进一步优选地，所述癌症为急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、 慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞淋 巴瘤、T细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤中的一种。
[0027]优选地，所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌和肾 癌中的一种。
[0028]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0029]本专利技术提供的4
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氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物，通过对其进行PI3Kδ激酶活性测定实 验，证明本专利技术提供的优选化合物相比阳性药Idelalisib，对PI3Kδ激酶活性的抑制作用更强； 通过对PI3K激酶选择性活性实验，证明本专利技术化合物对PI3K的四种激酶
(PI3Kα，PI3Kβ， PI3Kδ和PI3Kγ)均有明显的抑制作用；通过肿瘤细胞体外细胞增殖测定实验，证明本专利技术优 选化合物对SU
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DHL
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6细胞具有很强的抑制活性，具有良好的抗人淋巴瘤作用。
[0030]本专利技术提供的4
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氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物在制备药物中的应用，其能够利用该类化 合物对PI3K的抑制作用，尤其是对不同亚型的PI3K的抑制作用，制备治疗对PI3Kδ和/或PI3Kα 有响应的疾病的药物，特别是制备抗肿瘤药物，为病人和医生提供更多的临床选择。
具体实施方式
[0031]为了使本
的人员更好地理解本专利技术方案，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进 行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分的实施例，而不是全部的实 施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所 有其他实施例，都应当属于本专利技术保护的范围。
[0032]需要说明的是，本专利技术的说明书和权利要求书是用于区别类似的对象，而不必用于描述特 定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发 明的实施例能够以除了在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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氨基酸侧链取代的喹唑啉衍生物，其特征在于，为式(I)所示化合物及其溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和对映异构体的任意比例的混合物中的一种，或者式(I)所示化合物药学上可接受的盐及其溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或对映异构体的任意比例的混合物中的一种；所述式(I)化合物的结构式为：其中，X为CH或者N；R1为氢、氰基、硝基或三氟甲基；R2为烷基；R3与R4各自独立的为氢、烷基、环烷基、杂环烷基，其任选地被0个或1个以下基团所取代：异丙基、苯基、吗啉基或二乙氨基；或者R3、R4与他们相连的N一起形成3至8元饱和或不饱和单杂环，其任选地被0个或1个以下基团所取代：烷基、环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R1为氢、氰基、硝基或三氟甲基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，当R3为氢时，R4为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环戊基或哌啶基，R4可进一步被异丙基、苯基、吗啉基或二乙氨基所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛敏行，张三奇，孙佳佳，段伟明，冯奕凡，揣虹嫣，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：