喹啉化合物的盐及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，提供了一种喹啉化合物的盐及制备方法和应用。所述喹啉化合物如式(I)所示，所提供的盐可以用作磷酸肌醇3

【技术实现步骤摘要】
喹啉化合物的盐及制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种喹啉化合物的盐及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]磷酸肌醇3
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激酶(PI3K)属于脂质信号传导激酶的大家族。其中I类PI3K(包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ)属于双特异性脂质和蛋白激酶的家族，PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，可以磷酸化磷脂酰肌醇4,5
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二磷酸(PIP2)，从而产生磷脂酰肌醇
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3,4
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,5
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三磷酸(PIP3)。PIP3在细胞存活、信号转导、跨膜运输的控制和其他功能中起关键作用，参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节(Di Paolo,G.et al.Nature,2006,443,651；Parker,P.J.et al.Biochem.Soc.Trans.2004,32,893；Hawkins,P.T.et al.Biochem.Soc.Trans.2006,34,647；Schaeffer,E.M.et al.Curr.Opin.Immnunol.2000,12,2822)，如果该调节机制发生异常，会导致诸如癌症、炎症和自身免疫性疾病等多种疾病。
[0003]PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K。I类PI3Ks由四种激酶组成，这四种激酶可进一步划分为2个亚类。其中1A亚类PI3Ks由三种密切相关的激酶PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ组成，它们均以异二聚体的形式存在，由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和不同种类的调节亚基构成。1A亚类PI3Ks通常响应经由受体酪氨酸激酶(RTKs)的信号传导通路。1B亚型由PI3Kγ单类构成，它主要响应G蛋白偶联受体(GPCRs)信号通路。与1A亚类PI3Ks结构类似，PI3Kγ由p110γ催化亚基和两种不同的调节亚基中的一种构成。PI3Kα和PI3Kβ在各种组织和器官类型中广泛表达。PI3Kγ主要存在于白细胞中，但也存在于骨骼肌、肝脏、胰腺和心脏中(Cantly,C.Science 2002,1655)。PI3Kδ的表达模式受限于脾脏、胸腺和外周血白细胞(Knight,Z.et al.Cell 2006,125,733)。
[0004]PI3Kδ是I类PI3K四个激酶之一，也是PI3K
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AKT
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mTOR信号通路中的重要一员，同时也被认为是体内适应性免疫系统功能发挥的主要参与者。该通路对于肿瘤的生长至关重要，肿瘤细胞依靠这一通路维持着生长、转移和扩散。研究表明，PI3Kδ在调节适应性免疫系统细胞(B细胞和较小程度的T细胞)以及先天免疫系统(中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中具有重要的作用，是多种免疫疾病潜在有效的治疗靶点。
[0005]最新的研究成果指出，如果小鼠的p110δ失活，可以预防多种癌症的发生，包括非血液学实体瘤，同时调节性T细胞(Treg)的p110δ失活会释放CD8+细胞毒性T细胞并诱导肿瘤消退。因此，p110δ抑制剂可以破坏肿瘤诱导的免疫耐受性，在肿瘤的临床治疗方面具有潜在的广泛应用(Ali,et al.,Nature:2014,510,407
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411)。
[0006]2014年7月，第一款PI3Kδ抑制剂Idelalisib在FDA和EMA获批，用于以治疗不同类型的白血病。截止目前，已有Idelalisib、Copanlisib和Duvelisib三款对PI3Kδ有抑制作用的新药相继在美国获批，PI3Kδ逐渐进入人们的视野，并且备受新药开发者关注，全球针对这一靶点的新药研发正处于活跃期，Parsaclisib、HMPL
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689、Copanlisib、CDZ173等PI3Kδ抑制剂也正处在临床前或临床试验中。
[0007]尽管有多款针对PI3Kδ的抑制剂已经上市或者在研，但是对于临床疗效更佳、毒副作用更小的PI3Kδ抑制剂仍然存在巨大的需求空间。通过提高PI3Kδ抑制剂的体内稳定性、克服CYP酶抑制或诱导倾向并联合其他抗癌干预(如新兴免疫疗法)治疗方法，可以进一步释放PI3Kδ抑制剂在恶性肿瘤治疗领域的临床潜力。随着更多公司将研发投入到这一靶点的临床开发中，未来将会有更多安全、有效的PI3Kδ抑制剂被开发出来并应用于临床患者治疗中。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了新型的喹啉化合物的盐，即特性显著改善的PI3K亚型抑制剂。
[0009]本专利技术的第一方面提供了一种盐，所述盐为式(I)所示化合物的有机酸盐或无机酸盐，所述有机酸包括选自甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和马来酸中的至少一种；所述无机酸包括选自氢氯酸、氢溴酸和硫酸中的至少一种；
[0010]所述式(I)所示化合物为：
[0011][0012]其中X选自N或CH；
[0013]R1和R2中的每一个独立地选自H、F和SO2Me，并且
[0014]R3选自F和Cl。
[0015]本专利技术的第二方面提供了一种化合物A的对甲苯磺酸盐，所述化合物A为：
[0016][0017]本专利技术的第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述式(I)所示化合物的有机酸盐或无机酸盐或者上述化合物A的对甲苯磺酸盐，以及药学上可接受的载体。
[0018]本专利技术的第四方面提供了一种制备上述式(I)所示化合物的有机酸盐或无机酸盐的方法，包括：使得式(I)所示化合物和有机酸或者无机酸反应，以形成所述的盐。
[0019]本专利技术的第五方面提供了一种制备上述式(I)所示化合物的方法。
[0020]本专利技术的第六方面提供了一种在体外选择性地抑制包含磷酸肌醇3
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激酶的细胞的生长或者增殖的方法，包括：
[0021]使细胞与有效量的上述式(I)所示化合物的有机酸盐或无机酸盐或者上述化合物A的对甲苯磺酸盐或者上述药物组合物接触。
[0022]本专利技术的第七方面提供了一种预防或者治疗磷酸肌醇3
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激酶相关疾病的方法，包括给予受试者有效量的上述式(I)所示化合物的有机酸盐或无机酸盐或者上述化合物A的对甲苯磺酸盐或者上述药物组合物。
[0023]本专利技术的第八方面提供了上述式(I)所示化合物的有机酸盐或无机酸盐或者上述化合物A的对甲苯磺酸盐或者上述药物组合物在制备预防或治疗磷酸肌醇3
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激酶相关疾病的药物中的用途。
附图说明
[0024]图1是根据本专利技术的实施例提供的96孔板中部分样品的1H NMR图谱结果。
[0025]图2是根据本专利技术的实施例提供的96孔板中部分样品的1H NMR图谱结果。
[0026]图3是根据本专利技术的实施例提供的96孔板中第4行部分样品的XRPD图谱结果。
[0027]图4是根据本专利技术的实施例提供的96孔板中第E列部分样品的XRPD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐，其特征在于，所述盐为式(I)所示化合物的有机酸盐或无机酸盐，所述有机酸包括选自甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和马来酸中的至少一种；所述无机酸包括选自氢氯酸、氢溴酸、和硫酸中的至少一种；所述式(I)所示化合物为：其中X选自N或CH；R1和R2中的每一个独立地选自H、F和SO2Me，并且R3选自F和Cl。2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述有机酸包括选自甲苯磺酸和甲磺酸中的至少一种；优选地，所述有机酸为对甲苯磺酸、间甲苯磺酸或者邻甲苯磺酸；优选地，X为N，R1和R2中的每一个为H，且R3为7
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F。3.一种化合物A的对甲苯磺酸盐，其特征在于，所述化合物A为：4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1～2中任一项所述的盐或者权利要求3所述的化合物A的对甲苯磺酸盐，以及药学上可接受的载体。5.一种制备权利要求1～2中任一项所述的盐的方法，其特征在于，包括：使得式(I)所示化合物和有机酸或者无机酸反应，以形成所述的盐；优选地，在20～50摄氏度条件下进行所述反应，进一步优选地，在25～40摄氏度下进行所述反应。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：制备式(I)所示化合物和有机酸或者无机酸在有机溶剂中的反应产物；通过过滤回收反应产物中的固体；优选地，所述有机溶剂包括选自甲醇、异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝小林，
申请(专利权)人：南京征祥医药有限公司，
类型：发明
国别省市：