一种比拉斯汀杂质及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于化学药剂合成技术领域，具体涉及一种比拉斯汀杂质及其制备方法和应用。所述比拉斯汀杂质的结构式如式I所示，其制备方法包括：将式II所示化合物与式III所示化合物在碳酸盐环境中反应制备得所述比拉斯汀杂质。本发明专利技术提供的比拉斯汀杂质，是比拉斯汀原料药中的一种新的杂质，可以更好的监控比拉斯汀原料药或制剂的质量。其制备方法以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，制备过程简单，提高制备效率，而且碳酸盐价格便宜，易于存放。易于存放。易于存放。

【技术实现步骤摘要】
一种比拉斯汀杂质及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化学药剂合成
，具体涉及一种比拉斯汀杂质及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]比拉斯汀是一种非镇静的长效抗组胺药，可选择性地拮抗外周H1受体，而对毒蕈碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低，其结构式如下所示，
[0003]在比拉斯汀的制备过程中会产生些许杂质，这些杂质在比拉斯汀原料药和制剂中的含量对药品的安全性、有效性有重要影响，新的杂质出现，对原料药或者药品存在潜在的风险，更需要进一步对其进行鉴定。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术在于提供一种比拉斯汀杂质，其化学名称为4
‑
(1
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑1‑
氧亚基丙基
‑2‑
基)苯乙基
‑4‑
(1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸酯，结构式如式I所示，该杂质可以在监测比拉斯汀原料药及成品时，作为对照品进行使用。
[0005]进一步，提供一种上述的比拉斯汀杂质的制备方法，该比拉斯汀杂质杂质属于氨基甲酸酯，本专利技术制备方法是以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，即比拉斯汀杂质。
[0006]所述制备方法包括：将式II所示化合物与式III所示化合物在碳酸盐环境中反应制备得所述比拉斯汀杂质；
[0007]其中，式II化合物中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs中一种。<br/>[0008]具体地，氨基甲酸酯，现有技术一般都以CDI，三光气，N,N'
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯等碳酸酯为羰基源经过两步反应制备，制备过程复杂，难以控制，同时碳酸酯价格昂贵难以存储条件苛刻。本专利技术以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，制备过程简单，提高了制备效率。
[0009]进一步，所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠中一种或多种混合，优选为碳酸钾。
[0010]进一步，上述的比拉斯汀杂质的制备方法包括：(1)将所述式II所示的化合物与所述碳酸盐反应；(2)然后加入所述式III所示化合物进行反应得所述比拉斯汀杂质。
[0011]进一步，步骤(1)中，所述反应的反应温度为60
‑
70℃；步骤(2)中，所述反应的反应温度为80
‑
90℃。
[0012]优选地，步骤(1)中，所述反应的反应温度为60
‑
70℃，反应时间为1
‑
3h；步骤(2)中，所述反应的反应温度为80
‑
90℃，反应时间为1
‑
3h。
[0013]进一步，所述反应的反应溶剂为N,N
‑
二甲基乙酰胺。
[0014]具体地，在某些具体实施例中，反应式如下所示：
[0015]具体地，在某些具体实施例中，反应式如下所示：
[0016]进一步，全部反应结束后，将得到的反应液加水搅拌、过滤、滤渣加入乙酸乙酯、过滤，滤液浓干、过柱得精制比拉斯汀杂质。
[0017]进一步，前任一所述的比拉斯汀杂质在作为比拉斯汀杂质对照品中的应用。在比拉斯汀原料药中，杂质的存在会影响原料药的质量，对杂质定性和定量分析可以有效监控原料药的质量情况，本专利技术新提供一种比拉斯汀杂质，可以作为杂质对照品检测比拉斯汀其他杂质的含量。
[0018]本专利技术目的在于还提供一种碳酸盐在由将式II所示化合物与式III所示化合物制备氨基甲酸酯中作为羰基源的应用，
[0019]其中，式II化合物中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs中一种。
[0020]进一步，所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种混合。
[0021]具体地，现有制备氨基甲酸酯的技术一般都以CDI，三光气，N,N'
‑
琥珀酰亚胺基碳酸酯等碳酸酯为羰基源经过两步反应制备，制备过程复杂，难以控制，同时碳酸酯价格昂贵难以存储条件苛刻。本专利技术以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，制备过程简单，提高了制备效率。本专利技术有益效果在于
[0022]本专利技术提供的比拉斯汀杂质，是比拉斯汀原料药中的一种新的杂质，可以更好的监控比拉斯汀原料药或制剂的质量。
[0023]本专利技术提供的比拉斯汀杂质制备方法以碳酸盐为羰基源，一锅法制备氨基甲酸酯，制备过程简单，提高制备效率，而且碳酸盐价格便宜，易于存放。
附图说明
[0024]图1实施例1制备的比拉斯汀杂质HPLC图
[0025]图2实施例1制备的比拉斯汀杂质的核磁共振(NMR)氢谱图。
[0026]图3实施例1制备的比拉斯汀杂质核磁共振(NMR)碳谱图。
[0027]图4实施例1制备的比拉斯汀杂质红外光谱图。
[0028]图5实施例1制备的比拉斯汀杂质质谱图。
具体实施方式
[0030]所举实施例是为了更好地对本专利技术进行说明，但并不是本专利技术的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。
[0031]实施例1
[0032]在一个三口反应瓶中，加入2
‑
甲基
‑2‑
[4
‑
[2
‑
(4
‑
甲基苯磺酰氧基)乙基]苯基]丙酸甲酯5.0g、碳酸钾5.0g、N,N
‑
二甲基乙酰胺15mL，将反应体系加热至65℃，在此温度下反应3小时。加入2
‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
苯并咪唑3.0g，将反应体系加热至87℃，反应3小时，反应液加水50mL，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到10mL乙酸乙酯中搅拌1小时，过滤，滤液浓干，过柱，得4
‑
(1
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑1‑
氧亚基丙基
‑2‑
基)苯乙基
‑4‑
(1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸酯(比拉斯汀杂质)0.7g。
[0033]实施例2
[0034]在一个三口反应瓶中，加入2
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甲基
‑2‑
[4
‑
[2
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(4
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甲基苯磺酰氧基)乙基]苯基]丙酸甲酯5.0g、碳酸钾5.0g、N,N
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二甲基乙酰胺15mL，将反应体系加热至65℃，在此温度下反应1小时。加入2
‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
苯并咪唑3.0g，将反应体系加热至85℃，反应2小时，反应液加水50mL，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到10mL乙酸乙酯中搅拌1小时，过滤，滤液浓干，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种比拉斯汀杂质，其结构式如式I所示，2.权利要求1所述的比拉斯汀杂质的制备方法，其特征在于，包括：将式II所示化合物与式III所示化合物在碳酸盐环境中反应制备得所述比拉斯汀杂质；其中，式II化合物中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTs。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种混合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的反应溶剂为N,N
‑
二甲基乙酰胺。5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将所述式II所示的化合物与所述碳酸盐反应；(2)然后加入所述式III所示化合物进行反应得所述比拉斯汀杂质。6.根据权利要求5所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，高鸿盛，王县慧，尹佳，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：