无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法。所述无定形固体分散体包含：pKa为至多2的有机酸的第一酸，pKa大于2的第二酸，亲水性高分子量材料，和帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至5:1，且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.1:1至10:1。制造无定形固体分散体的方法包括将以上物质与溶剂合并以形成混合物以及从所述混合物中去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散体。从而产生无定形固体分散体。从而产生无定形固体分散体。

【技术实现步骤摘要】
无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及无定形固体分散体领域。

技术介绍

[0002]水溶性差的药物由于其有限的溶解度以及在有些情况下食物对溶解度的影响而在药物制剂中构成挑战。例如下面描绘的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，也称为帕博西尼(palbociclib)。
[0003][0004]另一个例子是下面描绘的(E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，也称为奈拉替尼马来酸盐。
[0005][0006]目前，帕博西尼已获准在美国销售。根据美国批准的帕博西尼产品的说明书，七个患者中就有一个在施用帕博西尼产品时吸收不良。药物的溶解性差造成患者吸收不良。因此有必要改善水溶性差的药物(例如帕博西尼或奈拉替尼)的剂型，以增加其溶出度和生物利用度。

技术实现思路

[0007]本文公开了无定形固体分散体的组合物，以及包含API或其盐或溶剂化物的药物组合物，以及它们的制备和使用方法。
[0008]本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：第一酸，其
中所述第一酸是pKa为至多2的有机酸；第二酸，其中所述第二酸的pKa大于2；亲水性高分子量材料；和帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0009]本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：第一酸，其中所述第一酸是pKa为至多2的有机酸；第二酸，其中所述第二酸的pKa大于2；亲水性高分子量材料；和帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约3:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.5:1。
[0010]本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0011]a)活性药物成分(API)，其中所述API包含式(I)的化合物，
[0012][0013]或其可药用盐，
[0014]其中，
[0015]表示单键或双键；
[0016]R1是C
1-C6烷基；
[0017]R3是C
1-C8烷氧基、C
3-C7环烷基或C
3-C
7-杂环基；
[0018]R2和R4各自独立地选自氢、卤素、C
1-C8烷基、C
3-C7环烷基、C
3-C7杂环烷基、C
1-C8烷氧基、C
1-C8烷氧基烷基、C
1-C8卤代烷基、C
1-C8羟烷基、C
2-C8烯基、C
2-C8炔基、腈、硝基、OR
10
、SR
10
、NR
10
R
11
、N(O)R
10
R
11
、P(O)(OR
10
)(OR
11
)、(CR
10
R
11
)
m
NR
12
R
13
、COR
10
、(CR
10
R
11
)
m
C(O)R
12
、CO2R
10
、CONR
10
R
11
、C(O)NR
10
SO2R
11
、NR
10
SO2R
11
、C(O)NR
10
OR
11
、S(O)
n
R
10
、SO2NR
10
R
11
、P(O)(OR
10
)(OR
11
)、(CR
10
R
11
)
m
P(O)(OR
12
)(OR
13
)、(CR
10
R
11
)
m-芳基、(CR
10
R
11
)
m-杂芳基和-CR
10
＝CR
11
C(O)R
12
；
[0019]R5、R6和R7各自独立地是氢、卤素、C
1-C6烷基、C
1-C6卤代烷基、C
1-C8烷氧基、C
1-C8烷氧基烷基、CN、NO2、OR
10
、NR
10
R
11
、CO2R
10
、COR
10
、S(O)
n
R
10
、CONR
10
R
11
、NR
10
COR
11
、NR
10
SO2R
11
、SO2NR
10
R
11
或P(O)(OR
10
)(OR
11
)；
[0020]R
10
、R
11
、R
12
和R
13
各自独立地是氢、C
1-C8烷基、C
2-C8烯基、C
2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0021]m是0、1、2、3、4、5或6；以及
[0022]n是0、1或2；
[0023]b)第一酸，其中所述第一酸是pKa为至多2的有机酸；c)第二酸，其中所述第二酸的pKa大于2；和d)亲水性高分子量材料，其中所述式(I)的盐包含所述API和所述第一酸，其中所述第一酸与式(I)的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与式(I)的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0024]本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)奈拉替尼的可药用盐；和b)亲水性高分子量材料。
[0025]本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)奈拉替尼，或其可药用盐；b)两种或更多种可药用的酸；和c)亲水性高分子量材料，其中所述奈拉替尼的可药用盐包含奈拉替尼以及所述两种或更多种可药用酸中的至少一种，并且其中所述两种或更多种酸与所述API的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
[0026]本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)第一酸，其中所述第一酸是pKa为至多2的有机酸；b)第二酸，其中所述第二酸的pKa大于2；c)亲水性高分子量材料；和d)帕博西尼、帕博西尼的盐或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸；其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.1:1至10:1。2.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中帕博西尼是至少部分质子化的。3.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐是一价帕博西尼盐或二价帕博西尼盐。4.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐包含：a)一种或多种包含单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼或其任何组合的阳离子；和b)一种或多种包含所述第一酸的共轭碱的阴离子。5.根据权利要求2所述的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约1％或更多的质子化帕博西尼。6.根据权利要求2所述的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约10％或更多的质子化帕博西尼。7.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳族磺酸。8.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。9.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸的pKa为2至6。10.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸是有机酸。11.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸是酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。12.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至3:1。13.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.2:1至5:1。14.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含：乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)，或其组合。15.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC或其组合。
16.根据权利要求1所述的无定形固体分散体，其还包含选自以下的吸附剂：二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石粉、糖和糖醇。17.无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)第一酸，其中所述第一酸是pKa为至多2的酸；b)第二酸，其中所述第二酸的pKa大于2；c)亲水性高分子量材料；以及d)帕博西尼、帕博西尼的盐或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸；其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至3:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.2:1至1.5:1。18.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中帕博西尼是至少部分质子化的。19.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐是一价帕博西尼盐或二价帕博西尼盐。20.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐包含：a)一种或多种包含单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼或其任何组合的阳离子；和b)一种或多种包含所述第一酸的共轭碱的阴离子。21.根据权利要求18所述的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约1％或更多的质子化帕博西尼。22.根据权利要求18所述的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约10％或更多的质子化帕博西尼。23.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳族磺酸。24.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。25.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸的pKa为2至6。26.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸是有机酸。27.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸选自：酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸和乙酸。28.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸是无机酸。29.根据权利要求28所述的无定形固体分散体，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硝酸。30.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为1:1至1.5:1。31.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.2:1至1.2:1。32.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含：乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤
维素(HPC)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)，或其组合。33.根据权利要求32所述的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC或其组合。34.根据权利要求17所述的无定形固体分散体，其还包含选自以下的吸附剂：二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石粉、糖和糖醇。35.无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)活性药物成分(API)，其中所述API包含式(I)的化合物，或其可药用盐，其中，表示单键或双键；R1是C
1-C6烷基；R3是C
1-C8烷氧基、C
3-C7环烷基或C
3-C
7-杂环基；R2和R4各自独立地选自氢、卤素、C
1-C8烷基、C
3-C7环烷基、C
3-C7杂环烷基、C
1-C8烷氧基、C
1-C8烷氧基烷基、C
1-C8卤代烷基、C
1-C8羟烷基、C
2-C8烯基、C
2-C8炔基、腈、硝基、OR
10
、SR
10
、NR
10
R
11
、N(O)R
10
R
11
、P(O)(OR
10
)(OR
11
)、(CR
10
R
11
)
m
NR
12
R
13
、COR
10
、(CR
10
R
11
)
m
C(O)R
12
、CO2R
10
、CONR

【专利技术属性】
技术研发人员：王泽人，陈顺，孙龙伟，赵炎信，
申请(专利权)人：深圳市药欣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：