药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了药物组合物，其包含亲脂性活性药物成分、至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯、表面活性剂和任选的抗氧化剂的混合物。本发明专利技术还描述了制备和使用此类药物组合物的方法。与单独的活性药物成分相比，这种组合中的活性药物成分具有提高的生物利用度。合中的活性药物成分具有提高的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年1月25日提交的专利申请号PCT/CN2019/073112的权益，所述专利申请的公开内容特此通过引用整体并入。


[0003]本专利技术属于医药领域，并且具体地涉及药物组合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0004]阿比特龙(Abiraterone)，化学名称(3S,8S,9S,10R,12R,14S)
‑
10,12
‑
二甲基
‑
17
‑
(吡啶
‑3‑
基)
‑
2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15
‑
十二氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[a]菲
‑3‑
醇，并且也称为(3β)
‑
17
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑3‑
醇，是一种雄激素生物合成抑制剂，其抑制17α
‑
羟化酶/C17,20
‑
裂解酶(CYP17)。已知醋酸阿比特龙在体内迅速转化为阿比特龙。这些结构如下所示。
[0005][0006]醋酸阿比特龙是一种亲脂性化合物，其中Log P＝5.12，使所述化合物几乎不溶于水。已知市售的醋酸阿比特龙在随餐施用时有可能导致暴露量增加和高度可变。因此，所述组合物必须在餐前一小时或餐后两小时空腹服用。
[0007]需要包含具有改善的口服生物利用度的醋酸阿比特龙的组合物，允许施用较低的剂量，减少由食物摄入引起的吸收变化，并且减少对象间的体内吸收变化。更一般来说，需要高度亲脂性活性药物成分的改善制剂以提供改善的口服生物利用度，允许施用较低剂量，减少由食物摄入引起的吸收变化并且减少对象间的体内吸收变化。
[0008]通过引用并入
[0009]本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，其程度就如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用并入一样。

技术实现思路

[0010]本文提供了药物组合物，其包含：活性药物成分或其药学上可接受的盐或酯，其中所述活性药物成分在辛醇
‑
水中的log P计算值≥4.0；至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和磷脂。在一些实施方式中，活性药物成分选自表1或表2。本文还提供了其中活性药物成分以10mg至1000mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分以
20mg至500mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分以至多200mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分以约25mg、约50mg、约100mg或约150mg的量存在的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分占组合物总重量的至多约20％的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分占组合物总重量的至多约15％的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分占组合物总重量的至多约10％的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分占组合物总重量的至多约5％的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分是亲脂性的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分具有等于或大于4.5的log P计算值的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分具有等于或大于5的log P计算值的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分在至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少25mg/mL的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分在至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少50mg/mL的药物组合物。本文还提供了其中活性药物成分在至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少100mg/mL的药物组合物。本文还提供了其中另外包含抗氧化剂的药物组合物。本文还提供了其中抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁酰氢醌(terbuteryl hydroquinone)或其组合的药物组合物。本文还提供了其中抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合的药物组合物。本文还提供了其中抗氧化剂以小于组合物总重量的1.5％的量存在的药物组合物。本文还提供了其中抗氧化剂以组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在的药物组合物。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在硬胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在软胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在0号或00号胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为至多1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在体积为约0.5mL至约1.5mL的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在外径为约8mm至约10mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被封装在长度为约20mm至约30mm的胶囊中。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药一次。本文还提供了药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于每天给药两次。
[0011]本文提供了药物组合物，其包含：阿比特龙或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯；至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和磷脂。本文还提供了包含醋酸阿比特龙的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含大于11个碳原子的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含大于13个碳原子的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含大于15个碳原子的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯包含12、14、16、18、20、22或24个碳原子的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯由12、14、16、18、20、22或24个碳原子组成的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸甘油酯包含一种类型的脂肪酸甘油酯的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸甘油酯包含至少两种不同的脂肪酸甘油酯的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸包含至少
两种不同的长链脂肪酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸包含一种类型的长链脂肪酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是不饱和的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是饱和的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸或蜡酸的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是单不饱和的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是多不饱和的药物组合物。本文还提供了其中至少一种长链脂肪酸是油本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含：a)活性药物成分或其药学上可接受的盐或酯，其中所述活性药物成分在辛醇
‑
水中的log P计算值等于或大于4.0；b)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和c)磷脂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性药物成分的log P计算值等于或大于4.5。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性药物成分的log P计算值等于或大于5。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性药物成分在所述至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯中的溶解度为至少25mg/mL。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂、卵磷脂或磷脂酸。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷脂是卵磷脂的组分。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述卵磷脂是从卵黄中分离的。8.一种药物组合物，所述药物组合物包含：a)具有弱碱官能团的活性药物成分或其药学上可接受的盐，其中所述活性药物成分在辛醇
‑
水中的log P计算值等于或大于4.0，并且pKa等于或大于3.0；b)至少一种长链脂肪酸；和c)磷脂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸是油酸。10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱。11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述磷脂以约100mg至约200mg的量存在。12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中磷脂占所述组合物总重量的10％
‑
20％。13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中磷脂占所述组合物总重量的14％
‑
17％。14.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述至少一种长链脂肪酸与磷脂的重量比大于1.5。15.根据权利要求8所述的药物组合物，其中磷脂包含大于80％的磷脂酰胆碱。16.一种药物组合物，其包含：a)阿比特龙或其药学上可接受的盐或酯；b)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和c)卵磷脂。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述阿比特龙的药学上可接受的酯是醋酸阿比特龙。18.一种药物组合物，其包含：a)式(I)化合物，
其中X表示选自以下甾族化合物的A环、B环和C环的残基：雄甾烷
‑
3α
‑
醇或雄甾烷
‑
3β
‑
醇，雄甾
‑5‑
烯
‑
3α
‑
醇或雄甾
‑5‑
烯
‑
3β
‑
醇，雄甾
‑4‑
烯
‑3‑
酮，雄甾
‑2‑
烯，雄甾
‑4‑
烯，雄甾
‑5‑
烯，雄甾
‑
5,7
‑
二烯
‑
3α
‑
醇或雄甾
‑
5,7
‑
二烯
‑
3β
‑
醇，雄甾
‑
1,4
‑
二烯
‑3‑
酮，雌甾
‑
1,3,5[10]
‑
三烯
‑3‑
醇，α
‑
雄甾烷
‑3‑
酮，雄甾
‑
3,5
‑
二烯，雄甾
‑
3,5
‑
二烯
‑3‑
醇，雌甾
‑
1,3,5[10]
‑
三烯，雌甾
‑
1,3,5[10]
‑
三烯
‑3‑
醇，5α
‑
雄甾烷
‑3‑
酮，雄甾
‑4‑
烯
‑
3,11
‑
二酮，6
‑
氟雄甾
‑4‑
烯
‑3‑
酮，和雄甾烷
‑4‑
烯
‑
3,6
‑
二酮，在结构允许的情况下，其中的每一者能通过一种或多种以下方式进一步衍生：形成3
‑
酯，在5,6
‑
、6,7
‑
、7,8
‑
、9,11
‑
和11,12
‑
位中的任何一者中具有一个或多个碳或碳环双键，作为3
‑
肟，作为3
‑
亚甲基，作为3
‑
羧酸盐，作为3
‑
腈，作为3
‑
硝基，作为3
‑
脱氧衍生物，在所述A环、B环或C环中具有一个或多个羟基、卤基、C1‑4烷基、三氟
‑
甲基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷酰氧基、苯甲酰氧基、氧代、亚甲基或烯基取代基，
成为19
‑
去甲；R1表示氢原子或1
‑
4个碳原子的烷基基团；R4表示氢原子、卤原子或1至4个碳原子的烷基基团；每个R3取代基独立地表示氢原子或1
‑
4个碳原子的烷基或烷氧基基团、羟基基团或2至5个碳原子的烷羰氧基基团或者一起表示氧代或亚甲基基团，或者R4和一个R3基团一起表示双键，并且另一个R3基团表示氢原子或1至4个碳原子的烷基基团；并且R2表示氢原子、卤原子或1至4个碳原子的烷基基团，所述化合物呈游离碱或药学上可接受的酸加成盐的形式；b)至少一种长链脂肪酸或至少一种脂肪酸甘油酯；和c)卵磷脂。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物在11位和12位是饱和的且未被取代。20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物选自：17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑
3β
‑
醇，17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
3,5,16
‑
三烯，17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
4,16
‑
二烯
‑3‑
酮，17
‑
(3
‑
吡啶基)雌甾
‑
1,3,5[10],16
‑
四烯
‑3‑
醇，17
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
5α
‑
雄甾
‑
16
‑
烯
‑
3α
‑
醇，17
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
5α
‑
雄甾
‑
16
‑
烯
‑3‑
酮，17
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
雄甾
‑
4,16
‑
二烯
‑
3,11
‑
二酮，17
‑
(3
‑
吡啶基)
‑
雄甾
‑
3,5,16
‑
三烯
‑3‑
醇，6α
‑
氟
‑
17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王泽人，陈顺，
申请(专利权)人：深圳市药欣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：