【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无定形固体分散系的药物组合物及其制备方法
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月29日提交的专利申请CN 202011046895.4的利益，所述申请的公开内容整体通过参考并入本文。
技术介绍
[0003]水溶性差的药物由于其有限的溶解度以及在某些情况下食物对溶解度的影响，在药物配制中构成了挑战。例如，6
‑
乙酰基
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑2‑
[(5
‑
哌嗪
‑1‑
基吡啶
‑2‑
基)氨基]吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
酮，也被称为帕博西尼，如下所示。
[0004][0005]另一个实例(E)
‑
N
‑
(4
‑
((3
‑
氯
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基甲氧基)苯基)氨基)
‑3‑
氰基
‑7‑
乙氧基喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺马来酸盐，也被称为来那替尼马来酸盐，如下所示。
[0006][0007]帕博西尼和来那替尼已获准在美国使用和销售。根据帕博西尼的产品标签，七位患者中有一位在给药帕博西尼产品后吸收不良。所述药物的溶解性差对患者吸收不良有贡献。此外，根据来那替尼马来酸盐的产品标签，所述化合物在pH 5
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；c)亲水性高分子量材料；和d)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合；其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.1:1至10:1。2.根据权利要求1所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐包含所述第一酸。3.根据权利要求1所述的无定形固体分散系，其中帕博西尼被至少部分质子化。4.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐是单价帕博西尼盐或二价帕博西尼盐。5.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐包含：a)包括单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼、或其任何组合的一种或多种阳离子；和b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。6.根据权利要求1
‑
5中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。7.根据权利要求6所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2
‑
巯基
‑1‑
乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。8.根据权利要求1
‑
7中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有大于2至6的pKa。9.根据权利要求1
‑
8中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是有机酸。10.根据权利要求1
‑
9中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。11.根据权利要求1
‑
10中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸，并且其中所述第二酸是酒石酸。12.根据权利要求1
‑
11中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至3:1，优选为1:1至1.5:1。13.根据权利要求1
‑
12中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约5:1，优选为约0.2:1至约1.5:1，更优选为约0.2:1至约1.2:1。14.根据权利要求1
‑
13中的任一项所述的无定形固体分散系，其中亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基
‑
β
‑
环糊精(HP
‑
β
‑
CD)、磺基丁基醚
‑
β
‑
环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺
–
聚乙酸乙烯酯
–
聚乙二醇接枝共聚物(PVAc
‑
PVCap
‑
PEG)、或其组合。15.根据权利要求14所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。16.根据权利要求1
‑
15中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含帕博西尼、甲磺
酸、酒石酸和羟丙基甲基纤维素。17.根据权利要求1
‑
16中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含约30
‑
40wt％的帕博西尼、约5
‑
10wt％的甲磺酸、约25
‑
35wt％的酒石酸和约25
‑
35wt％的羟丙基甲基纤维素。18.一种无定形固体分散系，其包含：i.为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约45％的帕博西尼；ii.为所述无定形固体分散系总重量的约1％至约15％的第一酸；iii.为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的第二酸；和iv.为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的亲水性高分子量材料。19.一种无定形固体分散系，其包含：i.为所述无定形固体分散系总重量的约35.5％的帕博西尼；ii.为所述无定形固体分散系总重量的约7.6％的甲磺酸；iii.为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的酒石酸；和iv.为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的HPMC。20.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：1)无定形固体分散系，其包含：a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；c)亲水性高分子量材料；和d)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.1:1至10:1；和2)一种或多种可药用载体或赋形剂。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述帕博西尼盐包含所述第一酸。22.根据权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、酸、或其组合。23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述酸是选自草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸的外部有机酸。24.根据权利要求20
‑
23中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、有机酸、或其组合。25.根据权利要求20
‑
23中的任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月后保留至少98％、优选地至少99％、更优选地至少99.8％的帕博西尼。26.根据权利要求20
‑
23中的任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月后含有以初始帕博西尼的重量计的少于约2％、优选地少于1％、更优选地少于0.2％的帕博西尼降解产物。27.根据权利要求20
‑
26中的任一项所述的药物组合物，其中a)所述无定形固体分散系以所述药物组合物总重量的约70％至约80％的量存在，其中所述无定形固体分散系包含：
i.为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约45％的帕博西尼；ii.为所述无定形固体分散系总重量的约1％至约15％的第一酸；iii.为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的第二酸；和iv.为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的亲水性高分子量材料；b)微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约5％至约6％的量存在；c)交聚维酮以所述药物组合物总重量的约4.5％至约5.5％的量存在；d)硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％的量存在；e)二氧化硅以所述药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％的量存在；并且f)外部有机酸以所述药物组合物总重量的约11％至约13％的量存在。28.根据权利要求20
‑
26中的任一项所述的药物组合物，其中a)所述无定形固体分散系以所述药物组合物总重量的约75.7％的量存在，其中所述无定形固体分散系包含：i.为所述无定形固体分散系总重量的约35.5％的帕博西尼；ii.为所述无定形固体分散系总重量的约7.6％的甲磺酸；iii.为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的酒石酸；和iv.为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的HPMC；b)微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约5.5％的量存在；c)交聚维酮以所述药物组合物总重量的约5％的量存在；d)硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约1％的量存在；e)二氧化硅以所述药物组合物总重量的约1％的量存在；并且f)酒石酸以所述药物组合物总重量的约11.8％的量存在。29.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药权利要求1至19中的任一项所述的无定形固体分散系或权利要求20
‑
28中的任一项所述的药物组合物。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述乳腺癌是激素受体(HR)阳性乳腺癌。34.根据权利要求31
‑
3233中的任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌。35.根据权利要求29
‑
34中的任一项所述的方法，其中所述组合物随食物给药。36.根据权利要求29
‑
34中的任一项所述的方法，其中所述组合物在不存在食物的情况下给药。37.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；c)亲水性高分子量材料；和d)活性药物成分(API)、所述API的可药用盐、或其任何组合；其中所述第一酸与所述API的摩尔比为0.5:1至5:1；并且其中所述第二酸与API的重量比为0.1:1至10:1。
38.根据权利要求37所述的无定形固体分散系，其中所述API的盐包含所述第一酸。39.根据权利要求37所述的无定形固体分散系，其中所述API包括式(I)的化合物，其中，是单键或双键；R1是C1‑
C6烷基；R3是C1‑
C8烷氧基、C3‑
C7环烷基或C3‑
C7‑
杂环基；R2和R4各自独立地是氢、卤素、C1‑
C8烷基、C3‑
C7环烷基、C3‑
C7杂环烷基、C1‑
C8烷氧基、C1‑
C8烷氧基烷基、C1‑
C8卤代烷基、C1‑
C8羟基烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基、腈基、硝基、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
NR
10
R
11
、
‑
N(O)R
10
R
11
、
‑
P(O)(OR
10
)(OR
11
)、
‑
(CR
10
R
11
)
m
NR
12
R
13
、
‑
COR
10
、
‑
(CR
10
R
11
)
m
C(O)R
12
、
‑
CO2R
10
、
‑
CONR
10
R
11
、
‑
C(O)NR
10
SO2R
11
、
‑
NR
10
SO2R
11
、
‑
C(O)NR
10
OR
11
、
‑
S(O)
n
R
10
、
‑
SO2NR
10
R
11
、
‑
P(O)(OR
10
)(OR
11
)、
‑
(CR
10
R
11
)
m
P(O)(OR
12
)(OR
13
)、
‑
(CR
10
R
11
)
m
‑
芳基、(CR
10
R
11
)
m
‑
杂芳基或
‑
CR
10
═
CR
11
C(O)R
12
；R5、R6和R7中的每一者独立地是氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C8烷氧基、C1‑
C8烷氧基烷基、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
10
、
‑
NR
10
R
11
、
‑
CO2R...
【专利技术属性】
技术研发人员：王泽人，陈顺，孙龙伟，赵炎信，
申请(专利权)人：深圳市药欣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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