用于制备经取代的吡唑衍生物的方法技术

本发明专利技术提供一种用于以工业规模制造5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备经取代的吡唑衍生物的方法


[0001]本专利技术涉及一种用于制造5
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑
N
‑
[4
‑
[(2S)吗啉
‑2‑
基]苯基]‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(式I)或其药用盐的新型方法。
[0002]
技术介绍

[0003]式I化合物为TAAR1抑制剂，该抑制剂可用于治疗各种疾病和疾患，诸如抑郁症、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、药物滥用、成瘾、饮食失调、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化紊乱、体温平衡紊乱和失调、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍(PCT申请WO2017157873)。
[0004]WO2017157873公开了一种用于制备式I化合物的方法，该方法包括使5
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乙基
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酸(1)与(2S)
‑2‑
(4
‑
氨基苯基)吗啉
‑4‑
甲酸盐(2)反应，以形成(2S)
‑2‑
[4
‑
[(5
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
羰基)氨基]苯基]吗啉
‑4‑
甲酸叔丁酯(3)。
[0005][0006]可如例如PCT申请WO2015086495所述来获得(2S)
‑2‑
(4
‑
氨基苯基)吗啉
‑4‑
甲酸盐(2)。
[0007]可如例如在Philip J.Skinner等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，5620
‑
5623所述来获得5
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乙基
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酸(1)。
[0008]为了销售产品，有必要大量生产药物并且遵守良好生产规范(“GMP”)。因此，高产、廉价和可重复的合成法是最重要的。
[0009]Skinner等人描述的5
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乙基
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酸(1)的合成有若干缺点，诸如产率低和反应温度高，这最终影响了根据WO2017157873所述程序进行的式I化合物的工业规模合成。
[0010]因此，需要一种用于制造式(I)化合物或其药用盐的新方法。

技术实现思路

[0011]在第一方面，本专利技术提供一种用于制造5
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑
N
‑
[4
‑
[(2S)吗啉
‑2‑
基]苯基]‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(式I)或其药用盐的方法，
[0012][0013]该方法包括：
[0014]a)在碱的存在下，使戊
‑3‑
酮(4)，
[0015][0016]与草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5反应，其中R为C1‑
C6‑
烷基或C6‑
C
14
‑
芳基；
[0017][0018]b)向从步骤a)获得的反应混合物：(i)在酸，诸如乙酸或盐酸的存在下，加入水合肼，或(ii)加入肼盐，诸如乙酸肼或盐酸肼；
[0019]c)向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物的水溶液；以及
[0020]d)通过加入酸，将从步骤c)获得的混合物的pH调节至低于pH 6；
[0021]以形成5
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酸(1)
[0022][0023]其中步骤a)
‑
d)是在没有分离任何中间体的情况下进行的。
[0024]在另一方面，本专利技术提供一种用于制造5
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑
1H
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吡唑
‑3‑
甲酸(1)的方法，
[0025][0026]该方法包括：
[0027]a)在碱的存在下，使戊
‑3‑
酮(4)，
[0028][0029]与草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5反应，其中R为C1‑
C6‑
烷基或C6‑
C
14
‑
芳基；
[0030][0031]b)向从步骤a)获得的反应混合物：(i)在酸，诸如乙酸或盐酸的存在下，加入水合肼，或(ii)加入肼盐，诸如乙酸肼或盐酸肼；
[0032]c)向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物的水溶液；以及
[0033]d)通过加入酸，将从步骤c)获得的混合物的pH调节至低于pH 6；
[0034]以形成所述5
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乙基
‑4‑
甲基
‑
1H
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吡唑
‑3‑
甲酸(1)；
[0035]其中步骤a)
‑
d)是在没有分离任何中间体的情况下进行的。
[0036]在另一方面，本专利技术提供本文所述的用于制造5
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乙基
‑4‑
甲基
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1H
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吡唑
‑3‑
甲酸(1)的一锅法方法的用途，用于制造5
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乙基
‑4‑
甲基
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N
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[4
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[(2S)吗啉
‑2‑
基]苯基]‑
1H
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吡唑
‑3‑
甲酰胺(式I)或其药用盐。
[0037]在另一方面，本专利技术提供5
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乙基
‑4‑
甲基
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N
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[4
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[(2S)吗啉
‑2‑
基]苯基]‑
1H
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吡唑
‑3‑
甲酰胺(式I)或其药用盐，其通过本文所述的方法获得。
具体实施方式
[0038]定义
[0039]结合本专利技术的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求和摘要)中所公本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制造5
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乙基
‑4‑
甲基
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N
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[4
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[(2S)吗啉
‑2‑
基]苯基]
‑
1H
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吡唑
‑3‑
甲酰胺(式I)或其药用盐的方法，所述方法包括：a)在碱的存在下，使戊
‑3‑
酮(4)，与草酸二烷基酯或草酸二芳基酯5反应，其中R为C1‑
C6‑
烷基或C6‑
C
14
‑
芳基；b)向从步骤a)获得的反应混合物：(i)在酸，诸如乙酸或盐酸的存在下，加入水合肼，或(ii)加入肼盐，诸如乙酸肼或盐酸肼；c)向从步骤b)获得的混合物加入碱金属氢氧化物的水溶液；以及d)通过加入酸，将从步骤c)获得的混合物的pH调节至低于pH 6；以形成5
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乙基
‑4‑
甲基
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1H
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吡唑
‑3‑
甲酸(1)其中步骤a)
‑
d)是在没有分离任何中间体的情况下进行的。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的草酸酯5为草酸二烷基酯，其中R为C1‑
C6‑
烷基。3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的草酸酯5为草酸二乙基酯。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤a)中的所述碱为乙醇钠。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤a)在低于75℃，例如在约0℃与约25℃之间进行。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，使用选自由以下各项组成的组的肼盐：盐酸肼(N2H4·
HCl)和乙酸肼(N2H4·
CH3COOH)，盐酸肼和乙酸肼各自均为原样或在原位形成。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤b)在低于约5℃，例如在约0℃与
约
‑
15℃之间进行。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤c)中的所述碱金属氢氧化物为LiOH、KOH或NaOH。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤c)中的所述碱金属氢氧化物为NaOH。10.根据权利要求1至9中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：