1,2,4-恶二唑杂环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及1,2,4

【技术实现步骤摘要】
1,2,4
‑
恶二唑杂环化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及1,2,4
‑
恶二唑杂环化合物及其应用，属于抗肿瘤药物


技术介绍

[0002]根据世界卫生组织(WHO)统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。目前，癌症的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物免疫治疗、微波治疗和激光治疗等。其中，化学治疗主要以化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化，它是一种全身性的治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。
[0003]顺铂，又名顺式
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二氯二氨合铂，是一种含铂的抗癌药物，可与DNA链交叉连接，显示出细胞毒作用。溶解后在体内无需载体转运，即可通过带电的细胞膜。由于细胞内氯离子浓度低，氯离子为水所取代，电荷呈阳性，具有类似烷化剂双功能基团的作用，可与细胞核内 DNA的碱基结合，形成三种形式的交联，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。顺铂具有抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等优点，已普遍用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、颈部癌、前列腺癌、脑癌等，疗效显著。但顺铂用于治疗癌具有一定的毒性，长期服用产生的耐药性也是难以解决的问题。因此需要不断寻找新的临床效果与顺铂相近的抗肿瘤药物。

技术实现思路

[0004]针对以上缺陷，本专利技术解决的技术问题是提供一种新的对肿瘤细胞具有抑制作用的化合物。
[0005]本专利技术化合物，其结构式为式Ⅰ所示：
[0006][0007]其中，X为碳原子或氮原子，R选自C1
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C4烷基、C1
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C4烷氧基或卤素原子。
[0008]在本专利技术的一个实施方式中，X为碳原子或氮原子，R选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基、氟原子或氯原子。
[0009]本专利技术化合物优选的结构式为以下结构式中的任意一种：
[0010][0011]作为最优的实施例，所述化合物的结构式为
[0012]本专利技术还提供本专利技术所述化合物的药学上可接受的盐。
[0013]本专利技术化合物，可以制备为药学上可接受的盐，比如硝酸盐、盐酸盐等。
[0014]本专利技术还提供本专利技术所述的化合物在制备抑制肿瘤细胞生长药物中的应用。
[0015]本专利技术化合物，对多种肿瘤细胞有抑制作用，在本专利技术的一个优选的实施方式中，所述肿瘤细胞为肝癌细胞或乳腺癌细胞。
[0016]本专利技术还提供一种抗肿瘤的药物组合物。
[0017]本专利技术抗肿瘤的药物组合物，其活性成分包含有效剂量的本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐。
[0018]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0019]本专利技术合成了一系列新化合物，发现这些化合物对肿瘤细胞的生长具有抑制作用，尤其是对于肝癌细胞和乳腺癌细胞，抑制作用良好，可应用在抗肿瘤药物中，为抗肿瘤新药的研发奠定了基础。
具体实施方式
[0020]本专利技术化合物，为1,2,4
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恶二唑杂环化合物，其结构式为式Ⅰ所示：
[0021][0022]其中，X为碳原子或氮原子，R选自C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基或卤素原子。
[0023]本专利技术合成了一系列新化合物，发现这些化合物对肿瘤细胞的生长具有抑制作用，尤其是对于肝癌细胞和乳腺癌细胞，抑制作用良好，可应用在抗肿瘤药物中。
[0024]在本专利技术的一个实施方式中，X为碳原子或氮原子，R选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基、氟原子或氯原子。
[0025]本专利技术化合物优选的结构式为以下结构式中的任意一种：
[0026][0027]作为最优的实施例，所述化合物的结构式为
[0028]本专利技术化合物，可以制备为药学上可接受的盐，比如硝酸盐、盐酸盐等。
[0029]本专利技术化合物，对多种肿瘤细胞有抑制作用，比如人结肠癌细胞，包括HCT116、Sw480 和Sw620等；人乳腺癌细胞，包括MCF
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7、MDA
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MB
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231和A2870S等；人肝癌细胞，包括 HepG2和HCC
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LM3等；人宫颈癌细胞HeLa等；人卵巢癌细胞SKOV
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3等；人黑色素瘤细胞A875和A375等；人前列腺癌细胞PC
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3等；人神经胶质瘤细胞U87等。
[0030]在本专利技术的一个优选的实施方式中，所述肿瘤细胞为肝癌细胞或乳腺癌细胞。
[0031]本专利技术抗肿瘤的药物组合物，其活性成分包含有效剂量的本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐。
[0032]本专利技术的化合物可以单独使用，也可与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种可药用载体或稀释剂结合，制成适当的剂型以使用。
[0033]本专利技术抗肿瘤的药物组合物，可以以下任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、销内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
[0034]本专利技术“C1
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C4烷基”是指碳原子数为1～4之间任意整数的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。
[0035]“C1
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C4烷氧基”是指碳原子数为1～4之间任意整数的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。
[0036]下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。
[0037]实施例1化合物的合成
[0038]化合物的合成路线为：
[0039][0040]具体合成方法：
[0041]在常温下，4
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羟基哌啶(a)和二碳酸二叔丁酯(b)以1:1的比例溶解于四氢呋喃(THF) 中，加入3倍量的三乙胺(Et3N)，常温(rt)搅拌8h；反应完成后以柱层析分离，得到无色油状物c。
[0042]冰浴下，将NaH缓慢加入c与溴乙酸的THF溶液中，待反应完成后，用稀盐酸调节pH 为酸性，处理反应，并用柱层析分离，得到黄色固体d。
[0043]将e加入水和乙醇的等比例混合液中，加入盐酸羟胺混合后搅拌，温度80度。待反应完全后，柱层析分离，得到白色粉末f。
[0044]将f，g，氯甲酸异丁酯等比例加入甲苯中，搅拌，加入三倍量的三乙胺；待反应结束后，以柱层析分离，得到目标分子为白色粉末。
[0045]其中，根据R和X的不同，分别合成了如表1所示的化合物：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式为式Ⅰ所示的化合物：其中，X为碳原子或氮原子，R选自C1
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C4烷基、C1
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C4烷氧基或卤素原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：X为碳原子或氮原子，R选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基、氟原子或氯原子。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：其结构式为以下结构式中的任意一种：4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李冬筱，丁向明，马跃华，李德宇，李修岭，
申请(专利权)人：河南省人民医院，
类型：发明
国别省市：