BCL-2抑制剂的纳米颗粒制剂制造技术

本发明专利技术描述了多种白蛋白纳米颗粒Bcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL
‑
2抑制剂的纳米颗粒制剂
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]本申请要求于2019年7月10日提交的美国临时申请序列号62/872,565的优先权，其全文据此以引用方式并入。

技术介绍


[0003]本申请涉及白蛋白纳米颗粒Bcl
‑
2抑制剂制剂以及将其用于治疗以过度细胞增殖为特征的病症(诸如癌症和肿瘤)的方法。
[0004]
描述
[0005]Bcl
‑
2家族中的蛋白含有Bcl
‑
2同源(BH)结构域并且通过调节线粒体外膜通透性(MOMP)来调节细胞凋亡。Bcl
‑
2家族的成员具有最多四个BH结构域，称为BH1、BH2、BH3和BH4。所有四个结构域在抗凋亡Bcl
‑
2家族成员Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL、Bcl
‑
W、Mcl
‑
1和A1/Bfl
‑
1中均是保守的。
[0006]已经评估了许多抑制抗凋亡Bcl
‑
2蛋白的化合物治疗淋巴瘤和其他类型癌症的能力。已经在I/II期临床试验中评估双重Bcl
‑
2/xL抑制剂纳维托克用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的能力。然而，由于血小板减少症(抑制Bcl
‑
xL的已知副作用)的发生，其在研究群体中的功效因剂量限制而降低。
[0007]维奈托克是经FDA批准的第一Bcl
‑
2抑制剂。它可以商品名VENCLEXTA从AbbVie Inc.商购获得。它目前被指定为患有CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的患者的二线治疗。根据VENCLEXTA标签，它以10mg、50mg和100mg片剂的形式提供给患者，这些片剂根据以下5周递增给药计划表口服施用：
[0008][0009][0010]在喂食条件下多次口服后5至8小时，维奈托克的血浆浓度达到最大。指导患者每天在大约相同时间随餐和水服用VENCLEXTA片剂。VENCLEXTA片剂应整个吞咽，并且在吞咽前不咀嚼、压碎或破碎。
[0011]此类VENCLEXTA口服制剂的开发代表配制Bcl
‑
2抑制剂领域的实质性进展。然而，仍然需要Bcl
‑
2家族中的改善的抑制剂制剂，这些抑制剂制剂可提高耐受性、暴露量、功效并克服剂量限制性毒性。

技术实现思路

[0012]本文所述的一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物中的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐，以及包含白蛋白的药学上可接受的载体。在各个实施方案中，此类药物组合物中的式(I)的化合物和白蛋白被配制为颗粒。
[0013]本文所述的一些实施方案涉及一种用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的方法，该方法可包括将有效量的此类药物组合物施用于患有本文所述的癌症的受试者。本文所述的其他实施方案涉及此类药物组合物在制造用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于治疗本文所述的癌症或肿瘤的有效量的此类药物组合物。
[0014]本文所述的一些实施方案涉及一种用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的方法，该方法可包括使生长物或肿瘤与有效量的如本文所述的此类药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的药物中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制本文所述的恶性生长物或肿瘤的复制的有效量的此类药物组合物。
[0015]本文所述的一些实施方案涉及一种用于治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括使本文所述的恶性生长物或肿瘤与有效量的本文所述的此类药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于治疗本文所述的癌症的药物中的用途，其中用途包括使本文所述的恶性生长物或肿瘤与药物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物用于接触本文所述的恶性生长物或肿瘤的用途，其中恶性生长物或肿瘤是由本文所述的癌症引起的。
[0016]本文所述的一些实施方案涉及一种用于抑制Bcl
‑
2活性的方法，该方法可包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物，并且还可包括使表达Bcl
‑
2的细胞与有效量的此类药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及有效量的此类药物组合物在制造用于抑制受试者中Bcl
‑
2的活性的药物中的用途，或者在制造用于抑制Bcl
‑
2的活性的药物中的用途，其中用途包括接触表达Bcl
‑
2的细胞。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制受试者中Bcl
‑
2的活性的有效量的此类药物组合物；或者用于通过接触表达Bcl
‑
2的细胞来抑制Bcl
‑
2的活性的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)。
[0017]以下更详细地描述这些实施方案和其它实施方案。
附图说明
[0018]图1示出了式(I)的化合物的示例。
[0019]图2示出了式(I)的化合物的示例。
具体实施方式
[0020]Bcl
‑
2是程序性细胞死亡(细胞凋亡)的关键调节因子。Bcl
‑
2属于B细胞淋巴瘤2(BCL
‑
2)蛋白家族，其包括促凋亡蛋白(诸如Bak、Bax、Bim、Bid、tBid、Bad、Bik、PUMA、Bnip
‑
1、Hrk、Bmf和Noxa)和抗凋亡蛋白(诸如Bcl
‑
2、Bcl
‑
X
L
、Bcl
‑
W、Mcl
‑
1和Bcl
‑
2A1)。例如，在正
常条件下，Bcl
‑
2部分通过阻止Bak和Bax的活化来抑制细胞凋亡。固有细胞凋亡途径的激活(例如，通过细胞应激)会抑制Bcl
‑
2，从而激活Bak和Bax。这些蛋白会促进线粒体外膜通透性，从而释放细胞色素c和Smac。这会启动半胱天冬酶信号传导途径，最终导致细胞死亡。Bcl
‑
2的失调会导致螯合促进细胞死亡的蛋白，从而导致逃避细胞凋亡。该过程有助于恶性肿瘤，并且在其他不利条件下(诸如在病毒感染期间)会促进细胞存活。(例如通过使Bcl
‑
2蛋白降解和/或通过抑制结合来)抑制Bcl
‑
2会破坏促凋亡蛋白的螯合，从而恢复凋亡信号传导，并促进受损细胞经历程序性细胞死亡。因此，(例如，通过Bcl
‑
2蛋白和/或Bcl
‑
X
L
蛋白的抑制和/或降解来)抑制Bcl
‑
2家族中的蛋白具有改善或治疗癌症和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和包含白蛋白的药学上可接受的载体，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：其中：R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、未取代的单
‑
C1‑
C6烷基氨基、和未取代的二
‑
C1‑
C6烷基氨基；每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基；或者当m为2或3时，每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基、和取代或未取代的C3‑
C6环烷基，或另选地两个R2基团连同它们所附接的原子形成取代或未取代的C3‑
C6环烷基、或取代或未取代的3至6元杂环基；R3为氢或卤素；R4选自由以下项组成的组：
‑
NO2、
‑
S(O)R6、
‑
S(O)2R6、卤素、氰基、和未取代的C1‑
C6卤代烷基；R5为
‑
X1‑
(Alk1)
n
‑
R7或
‑
X2(CHR8)
‑
(Alk2)
p
‑
X3‑
R9；Alk1和Alk2各自独立地为未取代的C1‑
C4亚烷基或被独立地选自由以下项组成的组的1、2或3个取代基取代的C1‑
C4亚烷基：氟、氯、未取代的C1‑
C3烷基、和未取代的C1‑
C3卤代烷基；R6选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基、和取代或未取代的C3‑
C6环烷基；R7选自由以下项组成的组：取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的3至10元杂环基、羟基、氨基、取代或未取代的单取代氨基基团、取代或未取代的二取代氨基基团、取代或未取代的N
‑
氨基甲酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基、和取代或未取代的N
‑
酰氨基；R8选自由以下项组成的组：取代或未取代的3至10元杂环基(C1
‑
C6烷基)、取代或未取代的二
‑
C1‑
C6烷基氨基(C1
‑
C6烷基)、和取代或未取代的单
‑
C1‑
C6烷基氨基(C1
‑
C6烷基)；R9为取代或未取代的5至10元杂芳基、或取代或未取代的C6‑
C
10
芳基；m为0、1、2或3；n和p各自独立地为0或1；并且
X、X1、X2和X3各自独立地为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NH
‑
。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为卤素。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中R1为氟。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中R1为氯。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为取代的或未取代的C1‑6烷基。6.根据权利要求1或5所述的药物组合物，其中R1为未取代的C1‑
C6烷基。7.根据权利要求1或5至6中任一项所述的药物组合物，其中R1为未取代的甲基或未取代的乙基。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为取代的或未取代的C1‑6卤代烷基。9.根据权利要求1或8所述的药物组合物，其中R1为未取代的
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CF3、
‑
CF2CF3或
‑
CF2CH3。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为氢。11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为取代的或未取代的C3‑
C6环烷基。12.根据权利要求1或11所述的药物组合物，其中R1为未取代的C3‑
C6环烷基。13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为取代的或未取代的C1‑6烷氧基。14.根据权利要求1或13所述的药物组合物，其中R1为未取代的C1‑
C6烷氧基。15.根据权利要求1或13至14中任一项所述的药物组合物，其中R1为未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为未取代的单
‑
C1‑
C6烷基氨基。17.根据权利要求1或16所述的药物组合物，其中R1为甲基氨基或乙基氨基。18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为未取代的二
‑
C1‑
C6烷基氨基。19.根据权利要求1或18所述的药物组合物，其中R1为二甲基氨基或二乙基氨基。20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中m为1。21.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中m为2。22.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中m为3。23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中一个R2为未取代的C1‑
C6烷基，并且若存在的每个其他R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基、和取代或未取代的C3‑
C6环烷基。24.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中每个R2独立地为未取代的C1‑
C6烷基。25.根据权利要求1至19或21中任一项所述的药物组合物，其中m为2，并且其中每个R2为未取代的甲基。26.根据权利要求1至19或21至22中任一项所述的药物组合物，其中两个R2基团连同它们所附接的原子形成取代或未取代的C3‑
C6环烷基。27.根据权利要求1至19、21至22或26中任一项所述的药物组合物，其中两个R2基团连同它们所附接的原子形成未取代的环丙基或未取代的环丁基。28.根据权利要求1至19或21至22中任一项所述的药物组合物，其中两个R2基团连同它们所附接的原子形成取代或未取代的3至6元杂环基。29.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中m为0。
30.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的结构也由式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)或式(If)表示：31.根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其中R3为氢。32.根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其中R3为卤素。33.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为
‑
NO2。34.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为氰基。35.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为卤素。36.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为未取代的C1‑
C6卤代烷基。37.根据权利要求1至32或36中任一项所述的药物组合物，其中R4为
‑
CF3。38.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为
‑
S(O)R6。39.根据权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中R4为
‑
S(O)2R6。40.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的药物组合物，其中R6为取代或未取代的C1‑
C6烷基。41.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的药物组合物，其中R6为取代或未取代的C3‑
C6环烷基。42.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的药物组合物，其中R6为取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基。43.根据权利要求38至39或42中任一项所述的药物组合物，其中R6为
‑
CF3。44.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中R5为
‑
X1‑
(Alk1)
n
‑
R7。45.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中X1为
‑
O
‑
。46.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中X1为
‑
S
‑
。47.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中X1为
‑
NH
‑
。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中Alk1为未取代的
‑
(CH2)1‑4‑
*，其中“*”表示与R7的附接点。49.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中Alk1选自其中“*”表示与R7的附接点。50.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中Alk1为取代的其中“*”表示与R7的附接点。51.根据权利要求1至47或50中任一项所述的药物组合物，其中Alk1选自由以下项组成的组：的组：52.根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中n为1。53.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中n为0。54.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的单取代氨基基团。55.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的二取代氨基基团。56.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的N
‑
氨基甲酰基、取代或未取代的C
‑
酰氨基、或取代或未取代的N
‑
酰氨基。57.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基。58.根据权利要求1至53或57中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的C6‑
C
10
螺环烷基。59.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的3至10元杂环基。60.根据权利要求1至53或59中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代或未取代的6至10元螺杂环基。61.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7为羟基或氨基。62.根据权利要求1至61中任一项所述的药物组合物，其中R7为未取代的。63.根据权利要求1至60中任一项所述的药物组合物，其中R7为取代的。64.根据权利要求1至60或63中任一项所述的药物组合物，其中R7被独立地选自由以下项组成的组的1或2个取代基取代：未取代的C1‑
C6烷基、未取代的C1‑
C6烷氧基、氟、氯、羟基
和
‑
SO2
‑
(未取代的C1
‑
C6烷基)。65.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7选自由以下项组成的组：选自由以下项组成的组：66.根据权利要求1至53中任一项所述的药物组合物，其中R7选自由以下项组成的组：选自由以下项组成的组：67.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中R5为
‑
X2‑
(CHR8)
‑
(Alk2)
p
‑
X3‑
R9。68.根据权利要求1至43或67中任一项所述的药物组合物，其中X2为
‑
O
‑
。69.根据权利要求1至43或67中任一项所述的药物组合物，其中X2为
‑
S
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：