一种治疗肺损伤的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种用于治疗肺损伤的组合物及其应用，所述组合物包含：(i)治疗有效量的式(I)化合物、其代谢物或药学上可接受的盐；以及，(ii)治疗有效量的式(II)化合物、其代谢物或药学上可接受的盐。本发明专利技术的组合物对于肺损伤有协同的治疗作用，能够协同地改善肺功能、降低肺通透性指数及组织学评分分分

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肺损伤的组合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种治疗肺损伤的组合物及其应用。

技术介绍

[0002]肺损伤为常见的疾患，急性肺损伤严重影响着人类的健康。急性肺损伤(ALI)及其更严重的形式，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病率和死亡率均较高。该疾病是肺对直接或间接损害的炎症反应的临床表现，并且特征在于由于弥漫性肺泡损伤、嗜中性炎症和肺水肿导致的呼吸困难及严重的低氧血症和肺顺应性的显著降低。临床上表现为胸闷气促、呼吸困难、进行性低氧血症，影像学上可表现为肺渗出性改变。
[0003]目前对于肺损伤缺少有效的药理干预。在患有ALI/ARDS的患者中测试的药理疗法未能降低死亡率。因此，对于该疾病的治疗干预存在明显未满足的医学需求。目前仍然需要可用于治疗肺损伤的新的疗法。

技术实现思路

[0004]本专利技术一方面提供一种组合物，所述组合物包含：(i)治疗有效量的式(I)化合物、其代谢物或药学上可接受的盐；以及，(ii)治疗有效量的式(II)化合物、其代谢物或药学上可接受的盐；
[0005][0006]在一些实施方式中，所述式(I)化合物或所述式(II)化合物的药学上可接受的盐为酸加成盐。在一些实施方式中，所述酸加成盐为盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐或磷酸盐。在一些实施方式中，所述式(I)化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐。在一些实施方式中，所述式(II)化合物的药学上可接受的盐为硫酸氢盐。在一些实施方式中，所述式(II)化合物的代谢物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐
[0007][0008]该药物组合物可降低肺损伤的死亡率，改善肺功能缓解呼吸困难，降低肺通透性指数减轻肺水肿，抑制病理改变程度表明可显著减轻肺损伤；并且协同改善肺功能、肺通透性指数和组织病理评分至接近正常对照的程度。
[0009]本专利技术另一方面提供上述组合物中任一个在制备治疗肺损伤的药物中的应用。在一些实施方式中，所述肺损伤为急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺水肿或呼吸困难。
[0010]本专利技术再一方面提供一种用于治疗肺损伤的药盒，所述药盒包含第一药物组合物和第二药物组合物，所述第一药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物、其代谢物或药学上可接受的盐；所述第二药物组合物包含治疗有效量的式(II)化合物、其代谢物或其药学上可接受的盐；
[0011][0012]在一些实施方式中，所述式(II)化合物的代谢物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐
[0013][0014]本专利技术再一方面提供一种药物制剂，所述药物制剂包括上述任一个组合物和药学
上可接受的载体。
[0015]在一些实施方式中，所述药物制剂为口服制剂或吸入剂。
[0016]本专利技术的药物组合物可降低肺损伤的死亡率，改善肺功能缓解呼吸困难，降低肺通透性指数减轻肺水肿，抑制病理改变程度表明可显著减轻肺损伤；并且协同改善肺功能、肺通透性指数和组织病理评分至接近正常对照的程度。
附图说明
[0017]图1.各治疗组对肺损伤大鼠体重(A)和死亡率(B)的影响。
[0018]图2.各治疗组对肺损伤模型大鼠肺功能的影响。
[0019]图3.各治疗组对肺损伤模型大鼠肺通透性的影响。
[0020]图4.各治疗组对肺损伤模型大鼠肺脏病理评分的影响。
具体实施方式
[0021]定义
[0022]如本文所用，术语“组合物”指适于给预期动物对象施用以达到治疗或预防目的的制剂，其含有至少一种药物活性组分，例如化合物。
[0023]如本文所用，术语“治疗有效量”和“有效量”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的生存期是有效的。
[0024]本文使用的“治疗”包括给予本申请的组合物以减轻疾病或病症的症状或并发症，或消除疾病或病症。本文使用的术语“减轻”用于描述病症的迹象或症状的严重性降低的过程。症状可减轻而没有消除。在一种实施方式中，给予本申请的药物组合物导致迹象或症状的消除。
[0025]“药学上可接受的盐”或“药用盐”是指化合物可以被配制为药学上可接受盐的形式或者为药学上可接受盐的形式。预期的药学上可接受的盐形式包括，但不限于，单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下，通过改变化合物的物理特性，这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以便经粘膜给药，以及增加溶解度以便施用更高浓度的药物。
[0026]药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如那些含硫酸盐、硫酸氢盐、氯化物、氢氯化物、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐和奎尼酸盐的盐。药学上可接受的盐可以从酸获得，所述酸例如是盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。当酸性官能团例如羧酸或酚存在时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。
[0027]通过标准技术，可以制备药学上可接受的盐。例如，将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中，例如含有适宜酸的水性溶液或水
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醇溶液中，然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。除非有相反说明，否则本专利技术
的范围意在包括这些化合物的前药及药学上可接受的盐。
[0028]本专利技术的化合物
[0029]式(I)的化合物，本文也称为LH031，
[0030][0031]在一些实施方式中，式(I)化合物的药学可接受的盐为
[0032][0033]式(II)的化合物，本文中也称为LH011或WX
‑
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[0034][0035]在一些实施方式中，式(II)化合物的药学可接受的盐为
[0036][0037]式(III)化合物(又称为WX
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UK1)为LH011经口服代谢后的代谢物，如下所示，LH011向药理活性的式(III)化合物的还原转化。
[0038][0039]术语“代谢物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本专利技术所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等方法得到。相应地，本专利技术包括化合物的代谢物，包括将本专利技术的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢物。
[0040]药物组合物和药盒
[0041]本专利技术的一个方面提供一种药物组合物，其包含治疗有效量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包含：(i)治疗有效量的式(I)化合物、其代谢物或药学上可接受的盐；以及，(ii)治疗有效量的式(II)化合物、其代谢物或药学上可接受的盐；2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述式(I)化合物或所述式(II)化合物的药学上可接受的盐为酸加成盐。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述酸加成盐为盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐或磷酸盐。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述式(II)化合物的代谢物为式(III)化合物或其药学上可接受的盐5.权利要求1
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4中任一项所述的组合物在制备治疗肺损伤的药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肺损伤...

【专利技术属性】
技术研发人员：许元生，苏博雅，张时群，宋燕，
申请(专利权)人：广州领晟医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：