2,3-二芳基衍生物在制备治疗肝脏相关疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及2,3

【技术实现步骤摘要】
2,3-二芳基衍生物在制备治疗肝脏相关疾病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及到一类2,3-二芳基茚型衍生物或其医学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物及其在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物方面的应用。

技术介绍

[0002]肝脏在生物体内发挥着至关重要的解毒和吞噬功能，作为最主要的实质性代谢器官，肝脏对机体发挥着不可忽视的重要作用。然而伴随着人们物质生活水平的不断提高，生活节奏不断加快，肝脏的健康受到越来越大的威胁。目前，肝病已成为世界性疾病，我国是肝病大国，由各种原因引起的肝损伤及肝脏炎症患者数量众多，且分布较广。以病毒性肝炎为主，其发病率在我国甲乙类传染病中一直位居前列，占乙类传染病的1/3以上，且发病率逐年上升，仅2013年我国的病毒性肝炎发病数就高达125.19万，每年约有30万人死于不同类型的肝病。肝病的流行涉及亿万民众与家庭，不仅严重危害人类健康，潜在干扰社会稳定，并对社会经济发展产生不容忽视的制约作用。据统计，我国每年因慢性肝炎(包括肝硬化、肝癌)直接经济损失达9000亿人民币。近年来，随着人们生活饮食结构的变化以及酒精摄入量的增加，药物性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病发病率亦呈逐年增加趋势。来自上海、北京等地区的流行病学调查显示，普通成人B型超声诊断的非酒精性脂肪肝患病率10年期间从15％增加到31％以上。肝病患者是我国医疗体系中不可忽视的重要群体之一，寻找安全有效的防治肝病相关药物一直是全世界各大研究院所及制药公司研发的热点。
[0003]以活性天然产物为基础研发新药，是现代药物研发的重要途径之一。天然产物具有来源广泛、毒性低、副作用小等特点。从传统中草药中发现具有显著活性的天然先导化合物，通过结构修饰，结合系统的体内外活性测试以及成药性综合评价，从中寻找安全高效的候选化合物作为临床上有用的原型药物，是药物研究开发的重要方向。
[0004]低聚茋类化合物是由二苯乙烯单体以多种方式进行偶联聚合形成的聚合度和聚合方式不同的多酚类化合物。从生源上分析，这类天然产物均由二苯乙烯单体(白藜芦醇，异丹叶大黄素，氧化白藜芦醇等)聚合形成。该类化合物表现出多种多样的的生物活性，例如抗炎活性，抗肿瘤活性，抗菌活性，抗真菌活性，抗氧化活性等。Gnetulin是1993年从植物Gnetum.ula中发现的一个具有2,3-二芳基二氢茚型结构的异丹叶大黄素二聚体类化合物，随后，在多种买麻藤属的植物中相继发现了该化合物(如Gnetum macrostachyum、Gnetum hainanense、Gnetum parvifolium等)。目前文献报道的与Gnetulin具有相似骨架的天然产物共有6个(gnetulin,gnemontanin C,gnetuhainin J,quadrangularin A,ampelopsin D,gnemontanin D和Parthenocissin A)。该类化合物在天然界含量较低，样品缺乏，目前，对该类化合物的合成及活性研究报道不多。
[0005]本专利技术的专利技术人在研究中发现Gnetulin是一个肝保护及NO抑制活性显著的天然活性先导化合物，据此对该化合物的全合成进行了深入的研究，完成了该化合物两个光学
异构体及其消旋体的对映选择性全合成。在此基础上，对该化合物进行了系统的结构衍生化和构效关系研究，发现了一类与2,3-二芳基二氢茚结构不同的新型天然产物类似物——2,3-二芳基茚衍生物对APAP引起的肝细胞损伤具有显著的保护作用。与2,3-二芳基二氢茚结构类化合物相比，2,3-二芳基茚衍生物结构中减少了两个不对称碳原子，比gnetulin及其类似物减少了一个苯环及一个环外双键，结构更加简化。文献检索显示，该类化合物的肝保护活性未见文献报道，是一类具有研究开发价值的活性化合物。本专利技术首次公开了该类化合物的肝保护活性，对深入开发利用该类化合物，具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题是，提供一类2,3-二芳基茚衍生物或其药物组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗肝脏相关疾病药物中的应用。
[0007]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0008]本专利技术技术方案的第一方面是提供了如通式(I)和(II)所示的2,3-二芳基茚衍生物，及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述的化合物如通式(I)和(II)所示：
[0009][0010]其中，X选自O、S、NH、CH2；
[0011]R2、R3、R4、R5、R6、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
各自独立地选自氢、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、甲氧基甲基、β-D吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I；
[0012]R1、R8各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的C
1-6
的酰氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C
3-6
环烷基、取代或未取代的C
3-6
环烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧酰基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的烷硫基、甲氧甲氧基、β-D吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、F、Cl、Br、I；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I；
[0013]R7选自氢、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的C
1-6
的酰氧基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧酰基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的氨基、取代或未取代的C
1-6
的烷硫基、取代或未取代的C
1-6
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如通式(I)和(II)所示的2,3-二芳基茚衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述衍生物如通式(I)和(II)所示：其中，X选自O、S、NH、CH2；R2、R3、R4、R5、R6、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
各自独立地选自氢、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、甲氧基甲基、β-D吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I；R1、R8各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的C
1-6
的酰氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C
3-6
环烷基、取代或未取代的C
3-6
环烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧酰基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的烷硫基、甲氧甲氧基、β-D吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、F、Cl、Br、I；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I；R7选自氢、羟基、硝基、氰基、羧基、苯基、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的C
1-6
的酰氧基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧酰基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的氨基、取代或未取代的C
1-6
的烷硫基、取代或未取代的C
1-6
的烷基亚砜基、取代或未取代的C
1-6
的烷基砜基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、取代或未取代的C
3-6
的环烷氧基、β-D吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、F、Cl、Br、I；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
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的烷氧基、F、Cl、Br、I。2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IA)所示：
其中，Y选自O、NH、S、CH2；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、甲氧基甲基、β-D吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I；R1选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、苯基、甲氨基、二甲氨基、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的C
1-6
的酰氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C
3-6
环烷基、取代或未取代的C
3-6
环烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的烷氧酰基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷氧基、取代或未取代的C
1-6
的烷硫基、甲氧甲氧基、β-D吡喃葡萄糖基氧基、磺酰氧基、磷酰氧基、F、Cl、Br、I；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I；R
14
选自氢、苯基、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、β-D吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I。3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IAa)所示：其中，Y选自O、NH、S、CH2；R2、R3、R4、R5、R6、R
15
各自独立地选自氢、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、甲氧基甲基、β-D吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I；R
14
选自氢、苯基、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、β-D吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I。4.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述化合物如通式(IAb)所示：
其中，Y选自O、NH、S、CH2；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
1-6
的酰基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、甲氧基甲基、β-D吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C
1-6
的烷基、C
1-6
的烷氧基、F、Cl、Br、I；R
14
选自氢、苯基、取代或未取代的C
1-6
的烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
2-6
的不饱和烷基、取代或未取代的C
3-6
的环烷基、β-D吡喃葡萄糖基、磺酰基、磷酰基；所述取代为单取代、二取代、三取代、四取代，取代基各自独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、羧基、C<...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚春所，孙华，杨庆云，石建功，范旖瑶，张凡，商昌辉，姜琳，陈子涵，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：