萘醌类衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了萘醌衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，所述萘醌类衍生物为兰雪醌或5,8

【技术实现步骤摘要】
萘醌类衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及萘醌类衍生物在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]破骨细胞是一种由单核髓系造血干细胞分化而来的多核巨细胞。破骨细胞是目前发现的唯一种具有骨质吸收功能的细胞，在骨骼的形成、发育、重建和骨量的调节方面起着关键作用。
[0003]破骨细胞功能亢进，则骨吸收增加，导致骨量流失，会引起骨退行性病变如骨质疏松症、癌症的骨转移、关节炎等疾病；流行病学研究显示，在年龄大于50岁的人群中，约有50％的女性和30％的男性将会经历一次骨折，甚至有高达75％的患者失去独立生活的能力，而骨折所带来的以经济负担预计到2050年将高达1315亿美元。骨质疏松所致的髋骨骨折，已经成为继肿瘤、糖尿病之后老年致死的第三大因素。骨质疏松已经成为威胁人类健康公共社会问题。
[0004]然而，目前尚有的抗骨质疏松药物不能满足临床需求。主要原因是新药研发滞后，药物种类少，且存在着明显不足。骨质疏松患者普遍骨质水平低，骨吸收速度远远大于骨形成的速度。破骨细胞是目前认为具有骨吸收功能的唯一的细胞，因此，抑制破骨细胞分化是抗骨质疏松的主要策略。目前，临床上骨吸收抑制剂主要有双磷酸盐类药物如乙醇酸膦酸盐，氯膦酸盐，帕米膦酸，卤素磷酸盐，磷酸艾伦，利塞膦酸钠，磷酸唑来膦，伊班膦酸钠等和雌激素受体调控剂如他莫昔芬，托瑞米芬，屈洛昔芬，雷洛昔芬，阿佐昔芬，巴多昔芬，依普黄酮等。上述药物虽然能在一定程度上阻止骨密度下降，但不能显著降低非典型性骨折的风险，而且存在着不同程度的副作用，如双膦酸盐类药物会引起骨脆性增加、下颌骨坏死，雷洛昔芬会引起静脉栓塞。因此开发新的药物，以解决当前临床用药无法满足治疗需求的问题具有重要的意义。
[0005]核因子
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κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子
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κB受体活化因子(RANK)信号通路是破骨细胞形成的关键信号通路，并且在维持破骨细胞的结构、生存和功能发挥重要的作用。RANKL是目前研究发现的可以诱导破骨细胞分化的最重要的分子。RANKL与受体RANK结合，激活其下游的信号传导通路使破骨细胞表达相应的特异性基因，以促进破骨细胞的分化、活化，抑制破骨细胞的凋亡。如今RANKL已经成为骨质疏松抗吸收药物开发的热门靶点。2010年它的单克隆抗体药物地诺单抗(Denosumab，商品名Prolia)最为新型的骨吸收抑制剂被FDA批准成功上市。2016年全球销售额达到为31.64亿美元，同比上一年增长了5.26％。最新的临床试验研究显示：与双磷酸盐类相比，Denosumab治疗后骨密度水平在治疗的各个阶段都高于双磷酸盐。随着用药时间的延长，双磷酸盐类药物骨密度不再提升，但Denosumab治疗组依然具有提高骨密度的能力。可见，靶向RANKL在抑制骨吸收方面的成药性已经获得了肯定。但RANKL单克隆抗体除了价格昂贵之外，还存在感染风险增加、高血钙、下颌骨坏死、甚至停药后骨量流失加剧等严重副作用。因此寻找具有抑制由RANKL诱导产生
的破骨细胞抑制活性的活性小分子药物，将有望解决当前骨质疏松治疗药物存在的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术基于RANKL诱导的破骨细胞分化模型发现新的抗骨质疏松药物，提供了萘醌衍生物用于制备破骨细胞分化抑制药物。
[0007]本专利技术发现萘醌类化合物兰雪醌和5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌可以在没有细胞毒性的浓度下剂量依赖性的抑制RANKL诱导破骨细胞分化(图1和图3)，抑制IC
50
值分别为0.67μM和1.63μM，细胞毒性CC
50
分别为5.14μM和18.37μM。表明化合物兰雪醌和5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌具有很好的破骨细胞分化抑制活性。
[0008]因此，可以将化合物兰雪醌和/或5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌，或其药用盐、酸或酯用于制备破骨细胞分化抑制剂。
[0009]所述的化合物兰雪醌与5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌，其结构式如式(I)、式(II)所示：
[0010][0011]所述的破骨细胞分化抑制剂为可用于治疗破骨细胞分化异常引起的骨质疏松、癌症的骨转移或骨关节炎的药物。
[0012]所述的药物包括药学上可接受载体和/或赋形剂。
[0013]所述的破骨细胞分化抑制剂为口服制剂或外用制剂。
[0014]本专利技术还提供一种破骨细胞分化抑制剂，含有萘醌类衍生物作为活性成分，所述的萘醌类衍生物为兰雪醌和/或5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌。
[0015]所述的破骨细胞分化抑制剂包括活性成分化合物兰雪醌和/或5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌，或其药用盐、酸或酯，和药学上可接受的药用辅料。
[0016]本专利技术通过试验发现，化合物兰雪醌和5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌对破骨细胞的分化具有直接而显著的抑制作用。因此可以作为破骨细胞分化抑制剂类药物，用于治疗破骨细胞分化引起的各类疾病，如骨质疏松症、癌症的骨转移和抗骨关节炎等。
附图说明
[0017]图1是化合物兰雪醌剂量依赖抑制破骨细胞的成熟分化。
[0018]图2是化合物兰雪醌抑制曲线及IC
50
值。
[0019]图3是化合物5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌剂量依赖抑制破骨细胞的成熟分化。
[0020]图4是化合物5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌抑制曲线及IC
50
值。
[0021]图5是化合物兰雪醌的细胞毒性测试结果。
[0022]图6是化合物5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌的细胞毒性测试结果。
具体实施方式
[0023]以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。
[0024]实施例1：化合物细胞的毒性测定
[0025](1)细胞培养
[0026]取3～6月龄C57BL/6小鼠胫骨骨髓细胞，用含10％FBS、1％双抗的MEM
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α基础培养基(完全培养基)于CO2培养箱培养过夜，500RCF离心5min，取细胞用含30ng/mL m
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csf、10％FBS、1％双抗的MEM
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α基础培养基，培养3天，贴壁细胞即为骨髓来源的巨噬细胞(Bone m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.萘醌衍生物，或其药用盐或酸或酯在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，所述萘醌类衍生物为兰雪醌或5,8
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二羟基
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1,4
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萘醌，结构式如式(I)、式(II)所示：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的破骨细胞分化抑制剂为可用于治疗破骨细胞分化异常引起的骨质疏松、癌症的骨转移或骨关节炎的药物。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物包括药学上可接受载体和/或赋形剂。4.根据权利要求1、2或3所述的应用，其特征在于，所述的破骨细胞分化抑制剂为口服制剂或外用制剂。5.根据权利要求1、2或3所述的应用，其特征在于，所述的破骨细胞分化抑制剂包括活性成分化...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄丹娥，陈玉兴，姚楠，蔡大可，黄雪君，赵自明，甘海宁，胡子旋，
申请(专利权)人：广东省第二中医院广东省中医药工程技术研究院，
类型：发明
国别省市：