本发明专利技术属于医药技术领域，涉及维生素K2和维生素D3的组合物及其应用，具体涉及维生素K2联合维生素D3在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，尤其在血钙调节中的应用。本发明专利技术提供维生素K2和维生素D3的组合物，包含维生素K2和维生素D3，其中，按质量比计，维生素D3：维生素K2＝1：90～1：270。所述的维生素K2和维生素D3的组合物可以与药学上可接受的载体或赋形剂制备成临床上可接受制剂，如纳米乳、脂质体等。将VK2与VD3进行联合应用，联合抗肿瘤效果相比于单独给药的抗肿瘤效果有所上升。由于VK2可充分发挥肿瘤预防、降低VD3引起的血钙升高现象、协同VD3产生抗肿瘤作用，因此具有广阔的应用前景。前景。
【技术实现步骤摘要】
维生素K2和维生素D3的组合物及其应用
[0001]本专利技术属于医药
，涉及维生素K2和维生素D3的组合物及其应用，具体涉及维生素K2联合维生素D3在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，尤其在血钙调节中的应用。
技术介绍
[0002]癌症是危害人类健康最严重的疾病之一，随着环境污染、人口老龄化、加之生活节奏的不断加快及精神压力的不断增加，导致恶性肿瘤的发病率逐年升高，患者递增。到目前为止，科学家已经尝试开发多种策略来预防和治疗癌症。其中，化学疗法常与其他手段进行联合，适用患者最广，但化疗所产生的耐药、脱发、胃肠功能紊乱等毒副作用较大，大大降低了患者的生存质量。故而开发具有抗肿瘤活性与安全性兼备的抗肿瘤药物进行有效的预防与治疗迫在眉睫。
[0003]维生素K(Vitamin K，VK)是一种脂溶性维生素，发现于1929年,是γ-谷氨酸羧化反应的辅酶，催化谷氨酸残基的羧化以产生γ-羧基谷氨酸。1936年，维生素 K首次被鉴定为凝血关键因素，并于1966年由亨里克
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达姆从紫花苜蓿和腐烂的鱼粉中分离出两种VK，分别是叶绿醌(VK1)和甲基萘醌(VK2)。VK2被命名为甲基萘醌(MK)-n，“n”表示构成3位侧链的不饱和异戊二烯单元的数量，MK-n 的侧链在长度上可以从C5(n＝1)到C70(n＝14)变化(图1)。VK在动物中最常见的形式是甲基萘醌4(MK-4)，由摄入的VK1、VK3和肠道细菌产生的外源性甲基萘醌在体内细胞中进行内源性转化产生。另外一种重要的K族维生素MK-7主要由天然食物比如纳豆中获得，由于其侧链比MK-4长，在人体内存在的时间较长，在肝外组织的生物利用率也更高，半衰期和生物利用度均优于MK-4，临床用量较 MK-4降低了500倍，服用MK-7能增加循环血液中骨钙素(BGP)及基质Gla蛋白(MGP)的γ-羧化水平。
[0004]随着对VK2的深入研究，流行病学研究表明VK2与多种老年疾病相关，其在预防骨质疏松、心血管疾病和阿尔兹海默症等疾病方面发挥重要作用。除此之外，VK2对肿瘤的治疗也有着显著的效果。有大量研究表明，VK2在多种肿瘤细胞系中具有抑制作用，包括肝癌、结肠癌、白血病、肺癌、胃癌、淋巴癌、鼻咽癌、前列腺癌、口腔表皮样癌和乳腺癌等；此外在诸多的体内动物实验中也表现出一定的抗肿瘤效应，且能与多种抗癌药物具有协同作用。其抗肿瘤机制大致包括：(1)VK2通过氧化还原循环所产生的的活性氧(ROS)超过细胞的氧化能力，进而影响线粒体功能，使细胞色素C从线粒体释放到细胞质中形成凋亡小体，驱动caspase-8活化，最终导致caspase-3的激活和细胞凋亡发挥杀伤肿瘤细胞的作用；(2)VK2通过调控Bcl-2 拮抗剂及下游转录因子信号的调节如NF-κB，Fos/Jun和其他转录因子介导肿瘤细胞凋亡；(3)VK2可调控细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，进而诱导细胞周期停滞，此外还可激活p21基因(细胞周期调节蛋白，在G1-S转换的细胞周期进程中具有负面作用)，进而诱导G1期阻滞；(4)VK2通过抑制IκB激酶(IKK)/IκB/NF-κB 途径，进而介导细胞周期阻滞。
[0005]Juanola等通过分析7216名患者的膳食，发现VK2的摄入可以降低患者心血管疾病及肿瘤的死亡率，而且Nimptsch等通过对24340位35-64岁肿瘤患者进行超过10年的回访，
发现常吃奶酪摄入MK-4有助于降低肿瘤的发生率。这说明VK2在预防肿瘤的发生发展中起着一定的作用。肝癌是全球第三大致死性癌症，也是我国预后最差的肿瘤，患者5年存活率只有10％，即使在肝癌早期进行治疗，5年后 70％以上的患者会复发。小规模临床试验发现，VK2能降低女性病毒性肝硬化患者的肝癌发生率。其中MK-4能预防病毒性肝炎转变为肝癌，也可降低原发性肝癌的复发率，同时通过减缓肝癌经门静脉的转移对肝癌细胞的侵袭转移也有一定的抑制作用。VK2的抑癌潜力在43名肝硬化肝炎妇女的随机试验中被证实，其中治疗组接受大剂量的MK-4(45mg/天)2年。随访6年后，与对照组相比治疗组患者患肝癌的风险为0.20(95％CI：0.04,0.91)。一些引人注目的临床案例也支持VK2辅助预防肿瘤复发的作用。同样，一名66岁患有丙型肝炎病毒相关的肝硬化的日本女性，通过计算机断层扫描检测到肿瘤标记物甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)和凝集素反应性分界(AFP-L3)的升高，在患者肝脏中发现有发育不良的结节，存在潜在的肝癌风险。口服MK-4(45mg/天)和ACE-I(培哚普利；4mg/天)36～48个月后， AFP和AFP-L3的血清水平逐渐下降，血清转氨酶活性没有明显改变。治疗一年后，不仅血清AFP和AFP-L3水平恢复到正常范围，而且不典型增生的结节消失，且 MK-4和ACEI在广泛使用中都没有产生严重的副作用。而且，一名患有HCC破裂的65岁男性中，VK2和维生素E的联合治疗不仅抑制了原发性肿瘤的生长，并且还消除了其腹膜内的传播。有研究表明，VK2和磷脂酰胆碱联合使用可以更强的抑制肿瘤发生，用于预防HCC高风险患者的肝癌发生，特别是那些患有慢性肝炎的患者。此外，研究者给予87例肝癌患者VK2(MK-4；45mg/天)和/或ACEI(培哚普利，ACEI；4mg/天)36-48个月，结果表明联合使用VK2和ACEI可显著抑制肝癌累计复发，下调血清中血管内皮生长因子水平。众所周知，化学疗法不能长期预防癌症发生和复发，故而使用VK2进行化学预防和联合给药将成为未来化学预防和治疗肿瘤的新策略。
[0006]关于VK2依赖蛋白—“生长抑制特异性蛋白6(Growth-arrest-specific gene-6protein， Gas-6)”促进肿瘤生长的报道屡见不鲜。Gas-6于1988年被鉴定，并于1993年在小鼠胚胎NIH3 T3成纤维细胞中进一步鉴定。Gas-6是由678个氨基酸组成的蛋白质，分子量为75kDa。在其N末端含有Gla的氨基酸结构域，当维生素K存在的时候，可将谷氨酸残基转化为γ-Glu残基，使Gas-6发挥生理作用。Gas-6在心，肺，肠，肾，脑，脾，卵巢，睾丸，骨髓，血管平滑肌细胞和巨噬细胞中高表达；在肝脏中的表达水平比较低，Gas-6可通过抑制内皮细胞和VSMCs的凋亡发挥抑制作用，从而预防血管狭窄，保护血管，抑制血管钙化。Gas-6是TAM受体家族主要配体， TAM是I型跨膜受体酪氨酸激酶，由3个成员组成：Tyro3，Axl和Me。Axl对Gas-6 的亲和力最高，其次是Tyro3和Mer成。TAM受体在许多人类癌症中异位表达或过度表达，并参与肿瘤的发展。Gas-6的SHBG结构域通过与细胞表面表达的TAM (Tyro3，Axl和Me)的Ig样结构域相结合，通过激活在细胞质内的受体末端的酪氨酸激酶并使其产生磷酸化，从而产生下游信号，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，细胞外信号调节激酶(ERK)和活化的B细胞的核因子kappa轻链增强子(NF-kB)通路，进而调节增殖，迁移，分化，粘附和凋亡。大量的研究表明上调本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.维生素K2和维生素D3的组合物，其特征在于，包含维生素K2和维生素D3，其中，按质量比计，维生素K2与维生素VD3的比例大于90倍。2.权利要求1所述的维生素K2和维生素D3的组合物，其特征在于，按质量比计，维生素D3：维生素K2＝1：90～1：270，优选为1：90～1：180，更优选为1：90。3.权利要求1或2所述的维生素K2和维生素D3的组合物在血钙调节中的应用。4.权利要求1或2所述的维生素K2和维生素D3的组合物在消除高剂量维生素D3带来的血钙升高中的应用。...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，胡雅维，丁俊强，刘梦阳，闫娜，宋艳志，刘欣荣，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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