一种甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法技术

本发明专利技术提供了一种甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，通过将甾体化合物先与酸或碱发生烯醇化反应，或者先将甾体化合物侧链的23位或25位羟基氧化成酮，再与酸或碱发生烯醇化反应，使所述取代基从α构型转位成β构型；使用本发明专利技术的方法，可快速将甾体化合物上侧链的24位取代基由α构型转位为β构型，克服了现有技术中甾体化合物侧链手性构造困难的缺陷，为药物的化学合成中侧链取代基的α构型向β构型的转位提供了新方法。的α构型向β构型的转位提供了新方法。

【技术实现步骤摘要】
一种甾体化合物的24位取代基由
α
构型转位成
β
构型的方法


[0001]本专利技术涉及药物化学合成
，更具体地，涉及一种甾体化合物24位的取代基由α构型转位成β构型的方法。

技术介绍

[0002]油菜素内酯(Brassinolide，BL)是20世纪70年代从自然界分离鉴定的一系列超微量内源性植物生长调节剂中的活性最强者，其广谱、高效、安全，生物活性和生理功能与其他已发现的五类植物生长调节剂完全不同。油菜素内酯是植物生长发育所必需的基本调节物质，普遍存在于植物体中，调控着各种植物的生长发育过程。同时有报道，油菜素内酯对人体前列腺增生有着较好的抑制活性，是一种潜在的新药分子。
[0003][0004]自1970年J.W.Mitchell发现油菜素内酯及其高生理活性后，其深受世界各国关注，都希望应用于农业生产。由于其重要的作用，各科研工作者一直寻求有效的获取途径。传统的方法都是从油菜花粉中提取，但是含量非常低，科研工作者Grove、Mandava等人从227kg油菜(Brassica napus)花粉中才提取出4mg的高活性结晶物。由于它在植物体内含量太低，萃取工艺复杂，成本太高，从植物体里分离油菜素内酯，再用于农田，曾被认为是行不通的。各国纷纷研究化学合成天然油菜素内酯(天然芸苔素)及其类似物。
[0005]有报道可较容易的获得天然油菜素内酯的类似物—表油菜素内酯和高油菜素内酯：
[0006][0007]但是天然油菜素内酯的合成相对困难，主要难点在于其侧链的手性构造，特别是24位β甲基的构建。也有少数报道经过多步骤寿星合成来合成天然油菜素内酯的方法，如：CAN.J.CHEM.VOL.71.1993，合成路线如下：
[0008]然而该方法每一步都存在手性的选择性问题，收率低，分离困难，而且起始原料也较难获得。

技术实现思路

[0009]基于现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供了一种甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，通过将该衍生物经与酸或碱发生烯酮化反应，可以使24位取代基由α构型转位成β构型。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0011]化合物I的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，该方法为：所述化合物I与酸或碱发生烯醇化反应，使所述取代基从α构型转位成β构型；其中，所述化合物I为下述结构之一：
[0012][0013]其中，R1为C1‑3烷基、烯基、H、羟基中的一种，R2为甲基、乙基、丙基、吡啶、苯基中的一种；R3和R4各自独立为C1‑3烷基、H、保护基团中的一种，R5为C1‑3烷基、H中的一种。
[0014]在一些实施方式中，所述酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸中的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU中的至少一种。
[0015]在一些实施方式中，反应温度为0～10℃。
[0016]本专利技术还提供了化合物II的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，其特征在于，先将23位或25位羟基氧化成酮，然后与酸或碱发生烯醇化反应，使所述取代基从α构型转位成β构型；其中，所述化合物II为下述结构之一：
[0017][0018]其中，R6为C1‑3烷基、烯基、H、羟基中的一种，R7为甲基、乙基、丙基、吡啶、苯基中的一种；R8和R9各自独立为C1‑3烷基、H、保护基团中的一种，R
10
为C1‑3烷基、H中的一种。
[0019]在一些实施方式中，化合物II的24位取代基转位的反应中，所用酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸中的至少一种；所用碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU中的至少一种。
[0020]在一些实施方式中，化合物II的24位取代基转位的反应中，与所述酸或碱反应时的反应温度为1～10℃。
[0021]在一些实施方式中，先将R8或R9氧化成酮的方法为：将化合物B在氧化试剂作用下发生氧化反应；所述氧化剂为戴斯
‑
马丁氧化剂。
[0022]在一些实施方式中，R8或R9氧化成酮的反应温度为1～10℃。
[0023]相较于现有技术，本专利技术的有益效果如下：
[0024]使用本专利技术的方法，可快速将甾体化合物上侧链的24位取代基由α构型转位为β构型，克服了现有技术中甾体化合物侧链手性构造困难的缺陷，而且反应条件简单，制备工艺简单，为药物的化学合成中侧链取代基的α构型向β构型的转位提供了新方法。
具体实施方式
[0025]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施的限制。
[0026]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。
[0027]本专利技术旨在提供一种甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，该方法包括将具有式I结构的化合物A或具有式II结构的化合物B与酸或碱反应，使所述取代基从α构型转位成β构型的步骤；
[0028][0029]其中，R1为C1‑3烷基、烯基、H、羟基中的一种，R2为甲基、乙基、丙基、吡啶、苯基中的一种；R3和R4各自独立为C1‑3烷基、H、保护基团中的一种，R5为C1‑3烷基、H中的一种。
[0030]具体方法为：在氮气保护下，将所述化合物原料、溶剂(四氢呋喃)加入反应容器中，搅拌溶解，冰浴下降温至0～5℃，然后将酸或碱加入所述反应容器中，保温继续搅拌反应2～3h；反应完毕，滴入纯净水淬灭反应；接着加入浓盐酸和水，继续搅拌反应使水解完毕，调节pH至6～7，浓缩有机溶剂至干，加入萃取剂萃取，分液，无水硫酸镁干燥，接着硅胶柱层析，乙酸乙酯
‑
石油醚梯度洗脱，得到转位后的化合物。
[0031]具体地，所述酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸中的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU(1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)中的至少一种，反应温度为0～10℃。由于酸转位发生更多副反应，不利于产物分离，优选碱性条件转位，更优选的，使用叔丁醇钾，反应溶剂为四氢呋喃。
[0032]本专利技术还提供了另一结构的甾体化合物的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，该方法包括将具有式III结构的化合物C或具有式IV结构的化合物D先经过23位羟基氧化成酮后，再与酸或碱反应，使所述取代基从α构型转位成β构型的步骤；
[0033][0034]其中，R6为C1‑3烷基、烯基、H、羟基中的一种，R7为甲基、乙基、丙基、吡啶、苯基中的一种；R8和R9各自独立为C1‑3烷基、H、保护基团中的一种，R
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为C1‑3烷基、H中的一种。
[0035本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物I的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，其特征在于，所述化合物I与酸或碱发生烯醇化反应，使所述取代基从α构型转位成β构型；其中，所述化合物I为下述结构之一：其中，R1为C1‑3烷基、烯基、H、羟基中的一种，R2为甲基、乙基、丙基、吡啶、苯基中的一种；R3和R4各自独立为C1‑3烷基、H、保护基团的一种，R5为C1‑3烷基、H中的一种。2.根据权利要求1所述的化合物I的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸中的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU中的至少一种。3.根据权利要求1所述的化合物I的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，其特征在于，反应温度为0～10℃。4.一种化合物II的24位取代基由α构型转位成β构型的方法，其特征在于，先将23位或25位羟基氧化成酮，然后与酸或碱发生烯醇化反应，使所述取代基从α构型转位成β构型；其中，所述化合物II为下述结构之一：其中，R6为C1‑3烷基、烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐杰，刘靖，李凯，谢来宾，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：