一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法。包括如下步骤：S1：将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合液作为进料液B，将所述进料液A和所述进料液B加入第一微反应器中，进行连续磺化反应，得到反应液D；S2：将所述反应液D和钠盐水溶液加入第二微反应器中，进行连续成盐反应，得到反应液E；S3：将所述反应液E过滤、重结晶，即可。将处理过程连续化操作能节约大量的有机溶剂和人力成本，得到的产物更容易过滤，而且能提高收率，实现了高纯度的丹参酮IIA磺酸钠的绿色、安全、高效全连续制备的优点。高效全连续制备的优点。高效全连续制备的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法。

技术介绍

[0002]丹参酮ⅡA磺酸钠(sodium tanshinoneⅡA sulfonate，STS)是传统中药丹参有效成分丹参酮ⅡA经磺化反应和成盐反应而得的一种水溶性化合物，用于临床的剂型主要是注射剂，由其制备的注射剂为红色的澄明液体，临床上用于治疗冠心病、心肌梗死、心绞痛以及室性早搏等心血管疾病。丹参酮ⅡA磺酸钠制剂在临床上的应用日趋扩大，在水溶性和生物利用度上，有丹参酮ⅡA无法比拟的优越性，已成为主要的心血管类中成药。
[0003]目前制备丹参酮IIA磺酸钠的方法主要采用浓硫酸或三氧化硫络合物磺化的方法，在生成过程中需使用大量的磺化试剂、醋酸和醋酸酐等对环境具有高度污染的化工试剂，同时在生产过程中还会产生氯化氢等污染气体，而且硫酸的大量的使用给生产安全带来巨大挑战(CN 103497230 A；CN 103739662A；CN 103772479 A)。
[0004]另外在操作流程上，间歇工艺制备丹参酮ⅡA磺酸钠在完成磺化反应后需要经过水化、二氯甲烷纯化后再进行成盐反应，反应结束后依然需要复杂的过滤、洗涤、脱色、重结晶等后处理过程，生产效率较低，成本较高，而且产物纯度也差强人意(CN 103450325 A；CN 101200489 B)。
[0005]因此如何采用环保的制备条件完成磺化反应、缩短工艺流程、简化后处理操作对于减少或消除环境污染，提高安全系数、降低生产成本、提高生产效率和保护生态环境具有重要的意义。而连续流技术在有效突破目前工业生产中间歇反应所面临的技术壁垒的应用具有出色表现，但目前关于丹参酮IIA磺酸钠的连续化合成的报道，只停留在连续磺化反应，该过程以管式微通道反应器为载体，仅能实现实验室规模的理论研究，无法用于工业化的生成，对于酸用量和废水产生的降低量还无法满足工业要求，而且浓酸的腐蚀性对于管式反应器的材质的选择带来巨大挑战。另外，该连续化方案对于成盐反应和产物纯化等后处理过程并没有任何改进，依旧采用间歇方案(CN 104910251 A)。间歇处理方案的后处理和分离步骤通常占据了药物制造过程中的主要设备成本和时间成本。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中工艺流程长、处理操作复杂、环境污染大，安全系数低、生产成本高、生产效率低的缺陷，而提供一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，将处理过程连续化操作能节约大量的有机溶剂和人力成本，得到的产物更容易过滤，而且能提高收率，实现了高纯度的丹参酮IIA磺酸钠的绿色、安全、高效全连续制备的优点。
[0007]本专利技术通过下述技术方案来解决上述技术问题：
[0008]本专利技术提供一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其包括如下步骤：
[0009]S1：将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合
液作为进料液B，将所述进料液A和所述进料液B加入第一微反应器中，进行连续磺化反应，得到反应液D；
[0010]S2：将所述反应液D和钠盐水溶液加入第二微反应器中，进行连续成盐反应，得到反应液E；
[0011]S3：将所述反应液E过滤、重结晶，即可。
[0012]S1中，所述有机溶剂为本领域常规的能同时溶解丹参酮IIA和乙酸酐的有机溶剂，例如二氯甲烷。
[0013]S1中，所述进料液A中丹参酮IIA和乙酸酐的摩尔比为本领域常规的参数，较佳地为1:3
‑
1:20，更佳地为1:8
‑
1:16。
[0014]S1中，所述进料液B中硫酸和乙酸的摩尔比为本领域常规的参数，较佳地为1:1
‑
1:9。
[0015]S1中，所述硫酸浓度可为18mol/L，所述乙酸浓度可为17.5mol/L。
[0016]S1中，所述丹参酮IIA和所述硫酸的反应摩尔比优选为1:1
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1:20，更优选为1:3
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1:18，例如1:3、1:6、1:9和1:18；其中，所述反应摩尔比为所述连续磺化反应的摩尔比。
[0017]S1中，所述连续磺化反应的温度为本领域常规的参数，较佳地为0
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60℃，更佳地为10
‑
45℃，例如10℃、25℃和45℃。
[0018]S1中，所述连续磺化反应的停留时间为本领域常规的参数，较佳地为0.5
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15min。
[0019]S1中，所述第一微反应器的保留体积优选为5
‑
3000mL，更优选为25
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1500mL，例如25mL、50mL、100mL、150mL、300mL和1500mL。
[0020]S1中，所述进料液A泵入所述第一微反应器的流速优选为0.5
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500mL/min，更优选为4.5
‑
300mL/min，例如4.5mL/min、8.6mL/min、9.0mL/min、15mL/min、24mL/min、90mL/min和300mL/min。
[0021]S1中，所述进料液B泵入所述第一微反应器的流速优选为0.1
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50mL/min，更优选为0.5
‑
16mL/min，例如0.5mL/min、1.0mL/min、1.4mL/min、4mL/min、5mL/min、10mL/min和16mL/min。
[0022]S1中，所述进料液A和B优选为同时由第一泵和第二泵泵入所述第一微反应器中，混合并进行所述连续磺化反应。
[0023]S1中，所述第一泵优选为平流泵，所述第一泵的材质优选为哈氏合金、不锈钢、PEEK和改性聚四氟乙烯中的一种或多种。
[0024]S1中，所述第二泵优选为平流泵，所述第二泵的材质优选为PEEK和/或改性聚四氟乙烯。
[0025]S2中，所述钠盐水溶液中的钠盐为本领域常规，优选为无机酸钠盐和/或有机酸钠盐；
[0026]较佳地，所述无机酸钠盐包括氯化钠、溴化钠、碘化钠、硫酸钠、硫酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硝酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠和磷酸二氢钠中的一种或多种；
[0027]较佳地，所述有机酸钠盐包括甲酸钠、乙酸钠、草酸钠、柠檬酸钠和苯环酸钠中的一种或多种。
[0028]S2中，所述钠盐水溶液的浓度优选大于0.7mol/L，更优选为将钠盐配制成饱和水溶液的浓度。
[0029]S2中，所述第二微反应器的保留体积优选为5
‑
3000mL，更优选为5
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800mL，例如5mL、10mL、20mL、30mL、60mL和800mL。
[0030]S2中，所述钠盐水溶液泵入所述第二微反应器的流速优选为0.5
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500mL/min，更优选为5
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400mL/min，例如5mL/min、5.2mL/m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合液作为进料液B，将所述进料液A和所述进料液B加入第一微反应器中，进行连续磺化反应，得到反应液D；S2：将所述反应液D和钠盐水溶液加入第二微反应器中，进行连续成盐反应，得到反应液E；S3：将所述反应液E过滤、重结晶，即可。2.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或，所述进料液A中丹参酮IIA和乙酸酐的摩尔比为1:3
‑
1:20；较佳地为1:8
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1:16；和/或，所述进料液B中硫酸和乙酸的摩尔比为1:1
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1:9；和/或，所述硫酸的浓度为18mol/L，所述乙酸的浓度为17.5mol/L；和/或，所述丹参酮IIA和所述硫酸的反应摩尔比为1:1
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1:20，较佳地为1:3
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1:18，例如1:3、1:6、1:9和1:18；和/或，所述连续磺化反应的温度为0
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60℃，较佳地为10
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45℃，例如10℃、25℃和45℃；和/或，所述连续磺化反应的停留时间为0.5
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15min。3.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一微反应器的保留体积为5
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3000mL，较佳地为25
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1500mL，例如25mL、50mL、100mL、150mL、300mL和1500mL；和/或，所述进料液A泵入所述第一微反应器的流速为0.5
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500mL/min，较佳地为4.5
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300mL/min，例如4.5mL/min、8.6mL/min、9.0mL/min、15mL/min、24mL/min、90mL/min和300mL/min；和/或，所述进料液B泵入所述第一微反应器的流速为0.1
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50mL/min，较佳地为0.5
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16mL/min，例如0.5mL/min、1.0mL/min、1.4mL/min、4mL/min、5mL/min、10mL/min和16mL/min。4.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述进料液A和B同时由第一泵和...

【专利技术属性】
技术研发人员：张耀华，孙忠达，叶金星，丁金国，俞伟，江锡铭，董莹，刘蓓，程瑞华，孙茂林，朱维平，钱旭红，梁超茗，沈昕源，曹黎明，
申请(专利权)人：上海上药第一生化药业有限公司，
类型：发明
国别省市：