一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用，属于雷公藤甲素衍生物技术领域。雷公藤甲素具有多重细胞毒性，本发明专利技术通过对雷公藤甲素进行结构修饰，降低其细胞毒性的同时使其具有体外抗流感病毒的活性。本发明专利技术提供的雷公藤甲素衍生物具有显著的抗流感病毒活性，对流感病毒感染的细胞具有保护作用，且具有较低的细胞毒性。具有较低的细胞毒性。具有较低的细胞毒性。

【技术实现步骤摘要】
一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及雷公藤甲素衍生物
，尤其涉及一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]雷公藤甲素(triptolide，以下简称TP)是从雷公藤中分离出的一种环氧化二萜内酯化合物。TP是雷公藤的主要活性物质之一，生物活性强、药效明确，可以治疗系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等疾病，被Cell等论文列为最有可能开发成为现代药物的天然药用化合物之一。近年来，文献报道TP具有抗病毒作用，包括抗HIV、HPV、逆转录病毒HERV
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K等，但其抗流感病毒活性还未见系统性报道。然而，TP水溶性差，体内消除快，高活性的TP可诱发多器官毒性，阻碍了其在临床中的应用。为了确保TP发挥治疗作用的同时降低其对机体的毒性，中外学者从联合用药，结构改造等方面进行了大量的尝试。
[0003]流感是由流感病毒(influenza virus)感染人体产生的一种急性呼吸道传染病，又被称为流行性感冒，具有潜伏期短、发病快、传染性强和传播速度快的特点，其临床主要表现为发热、咳嗽、炎症和全身无力等症状。目前抗流感病毒的临床药物主要是以NA为靶点的奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等，但此类药物已经开始出现耐药株，开发新型抗流感病毒药物刻不容缓。
[0004]研究表明，中国传统中药的提取物可用于预防或者治疗流感，张薇等证实从新鲜紫色茎鱼腥草中提取到的挥发油成分对甲型流感的生命周期有明显的抑制作用(张薇,卢芳国,潘双银,等.鱼腥草中挥发油的提取分析及其抗菌抗病毒作用的研究[J].实用预防医学,2008,15(002):312
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6.)；根据樊宏伟等人对苦参碱类生物碱的研究，发现这类由苦参根中提取得到的主要有效成分，对流感病毒具有直接的抑制作用(樊宏伟,卢继红,张蓉.苦参碱类生物碱的体外抑菌,抑菌病及诱生干扰素的实验研究[J].中医药信息,2000,17(004):75
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6.)；近年来有研究表明广藿香挥发油成分具有明显的抗流感活性，据报道广藿香挥发油在92μg/ml时具有明显的抑制甲型H1N1的作用，抑制率达到66.67％。还有研究表明广藿香醇在体外同样表现出能提高被流感病毒感染的MDCK细胞的存活率，在较低浓度时(31.25μg/ml)就能表现出明显的抗流感活性。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和在制备预防和/或治疗流感药物中的应用。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种雷公藤甲素衍生物，结构通式如下式Ⅰ所示：
[0008][0009]所述式Ⅰ中R为R1、R2或R3，所述R1、R2、R3的结构通式如下：
[0010][0011]其中，所述n独立的为1～8。
[0012]优选的，所述雷公藤甲素衍生物的结构式如下：
[0013][0014]本专利技术还提供了一种雷公藤甲素衍生物的制备方法，以二氯甲烷为溶剂，将雷公藤甲素与2,2
‑
二甲基琥珀酸酐在4
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二甲氨基吡啶催化下反应，得到雷公藤甲素衍生物。
[0015]优选的，所述雷公藤甲素与2,2
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二甲基琥珀酸酐的摩尔比为1:12～18。
[0016]优选的，所述4
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二甲氨基吡啶与雷公藤甲素的摩尔比为5～6:1。
[0017]优选的，所述反应的时间为10～15h。
[0018]本专利技术还提供了一种由雷公藤甲素衍生物制备的盐，所述盐包括雷公藤甲素衍生物和其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、镁盐、锶盐、钙盐和有机铵盐中的一种或几种。
[0019]本专利技术还提供了一种雷公藤衍生物及其盐在制备预防和/或治疗流感药物中的应用，所述雷公藤甲素衍生物为结构通式Ⅰ和/或结构式Ⅱ所示的化合物：
[0020]所述结构通式Ⅰ为：
[0021][0022]所述结构通式Ⅰ中R为R1、R2或R3，所述R1、R2、R3的结构通式如下：
[0023][0024]其中，所述n独立的为1～8；
[0025]所述结构式Ⅱ为：
[0026][0027]优选的，所述流感是由甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒中的一种或几种感染引起。
[0028]优选的，所述甲型流感病毒为A/WSN/33。
[0029]本专利技术提供的雷公藤甲素衍生物具有显著的抗流感病毒活性，对流感病毒感染的细胞具有保护作用，且具有较低的细胞毒性。本专利技术提供的雷公藤甲素衍生物能够通过与WSN病毒上的NP位点结合从而干扰流感病毒出核的过程来发挥抗流感病毒作用。
附图说明
[0030]图1为实施例1的雷公藤甲素衍生物TPDMSA的1H
‑
NMR谱图；
[0031]图2为实施例1的雷公藤甲素衍生物TPDMSA的
13
C
‑
NMR谱图；
[0032]图3为实施例1的雷公藤甲素衍生物TPDMSA的HSQC谱图；
[0033]图4为实施例1的雷公藤甲素衍生物TPDMSA的HMBC谱图；
[0034]图5为实施例2的雷公藤甲素衍生物TPSCAD的1H
‑
NMR谱图；
[0035]图6为实施例4中不同组的MDCK细胞在倒置显微镜下的细胞形态；
[0036]图7为实施例5中目标蛋白的SDS
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聚丙烯酰胺凝胶电泳结果和不同时间段释放出的子代病毒的量；
[0037]图8为实施例6中用激光共聚焦显微镜研究TPDMSA的抗流感病毒机制时的细胞内NP与细胞核染色结果；
[0038]图9为实施例7中用细胞热位移测定法测定TPDMSA的抗流感病毒机制时雷公藤甲素衍生物与细胞内NP的结合情况。
具体实施方式
[0039]本专利技术提供了一种雷公藤甲素衍生物，结构通式如下式Ⅰ所示：
[0040][0041]所述式Ⅰ中R为R1、R2或R3，所述R1、R2、R3的结构通式如下：
[0042][0043]其中，所述n独立的为1～8。
[0044]在本专利技术中，所述结构通式Ⅰ中R优选为R2。
[0045]在本专利技术中，所述n优选为1～4，进一步优选为1～2。
[0046]优选的，所述雷公藤甲素衍生物的结构式如下：
[0047][0048]本专利技术提供了一种雷公藤甲素衍生物的制备方法，以二氯甲烷为溶剂，将雷公藤甲素与2,2
‑
二甲基琥珀酸酐在4
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二甲氨基吡啶催化下反应，得到雷公藤甲素衍生物。
[0049]在本专利技术中，所述雷公藤甲素与2,2
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二甲基琥珀酸酐的摩尔比优选为1:12～18，进一步优选为1:14～16，再进一步优选为1:15。
[0050]在本专利技术中，所述雷公藤甲素与二氯甲烷的质量体积比优选为100本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷公藤甲素衍生物，其特征在于，结构通式如下式Ⅰ所示：所述式Ⅰ中R为R1、R2或R3，所述R1、R2、R3的结构通式如下：其中，所述n独立的为1～8。2.如权利要求1所述的雷公藤甲素衍生物，其特征在于，结构式如下：3.权利要求2所述的雷公藤甲素衍生物的制备方法，其特征在于，以二氯甲烷为溶剂，将雷公藤甲素与2,2
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二甲基琥珀酸酐在4
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二甲氨基吡啶催化下反应，得到雷公藤甲素衍生物。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述雷公藤甲素与2,2
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二甲基琥珀酸酐的摩尔比为1:12～18。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述4
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二甲氨基吡啶与雷公藤甲素的摩尔比为5～6:1。6.如权利要求5所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：李蓉涛，蒋娜，全丽秋，刘丹，李洪梅，陈宣钦，叶瑞绒，张治军，
申请(专利权)人：昆明理工大学，
类型：发明
国别省市：