非那雄胺异构体17α-非那雄胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种非那雄胺异构体17α

【技术实现步骤摘要】
非那雄胺异构体17
α
‑
非那雄胺的制备方法


[0001]本专利技术属于甾体药物化学合成领域，具体涉及一种非那雄胺异构体17α
‑
非那雄胺的制备方法。

技术介绍

[0002]非那雄胺(Finasteride)化学名为N
‑
叔丁基
‑3‑
氧代
‑4‑
氮杂
‑
5α
‑
雄甾
‑1‑
烯
‑
17β
‑
甲酰胺，化学式为C
23
H
36
N2O2，是一种4
‑
氮杂甾体化合物，其结构式如下：
[0003][0004]非那雄胺
[0005]非那雄胺作为竞争性细胞内酶
‑
II型5a
‑
还原酶抑制剂，能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮，对良性前列腺增生和雄激素脱发的治疗作用可靠，且安全性和耐受性良好。
[0006]在该药物的原料药工艺开发中，常常采用双酰胺化合物为起始物料的合成路线，具体路线如下所示：
[0007][0008]上述合成路线无法控制异构体杂质，在制备的非那雄胺产品中存在一个手性杂质，17α
‑
非那雄胺(结构式如下式)，该杂质为双酰胺化合物或氢化物在酸或者碱的催化下，烯醇化反应后消旋而来。
[0009][0010]药物杂质存在于药物中不仅无治疗作用，而且有可能影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害。因此，在药物的研究、生成、贮存和临床应用等方面，药物的杂质研究是必不可少的环节。
[0011]在对药物的杂质进行研究时，需要提供杂质对照品，现有技术中，关于非那雄胺手性杂质17α
‑
非那雄胺合成方法没有相关报道；且异构体17α
‑
非那雄胺与非那雄胺非常类似，很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。
[0012]因此，有必要提供一种非那雄胺异构体17α
‑
非那雄胺的制备方法，以制备得到高纯度的17α
‑
非那雄胺。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的在于提供一种非那雄胺异构体17α
‑
非那雄胺的制备方法，所述方法具有成本低、反应条件温和等优点，所得产品质量稳定，且能满足非那雄胺产品的质量研究的需求。
[0014]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种非那雄胺异构体17α
‑
非那雄胺的制备方法，包括:
[0015]1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从所述第一反应液中分离出所述化合物II；
[0016]2)在第二反应条件下，在溶剂和格氏试剂的存在下，使所述化合物II与叔丁胺反应，以产生在第二反应液中的化合物III，并从所述第二反应液中分离出所述化合物III；
[0017]3)将所述化合物III溶于有机溶剂中，在第三反应条件下，在2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基苯醌和N,O
‑
双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的存在下，使所述化合物III发生脱氢反应，以产生在第三反应液中的17α
‑
非那雄胺，从所述第三反应液中分离出产物17α
‑
非那雄胺；
[0018]反应式为：
[0019][0020]在一种具体的实施方式中，所述第一反应条件包括：首先升温至回流反应2～3h，然后缓慢降温至20～25℃，并在搅拌状态下保持20～25℃反应2～3h，最后缓慢降温至0～5℃，并在搅拌状态下保持0～5℃反应2～3h。
[0021]在一种具体的实施方式中，所述第一反应条件中两次缓慢降温的速率均为5℃/h。
[0022]在一种具体的实施方式中，所述第二反应条件包括：升温至回流反应2～3h。
[0023]在一种具体的实施方式中，所述第三反应条件包括：30～35℃反应20～24h后，再升温至回流反应1.0～1.5h。
[0024]在一种具体的实施方式中，从所述第一反应液中分离出所述化合物II具体为：所述第一反应液经过滤、洗涤、干燥得到所述化合物II。
[0025]在一种具体的实施方式中，从所述第二反应液中分离出所述化合物III具体为：将所述第二反应液加入至饱和氯化铵溶液中，分出有机相，有机相经减压蒸馏后，加入稀酸调节pH值至7～8，再搅拌析晶、过滤、洗涤、干燥得到所述化合物III。
[0026]在一种具体的实施方式中，从所述第三反应液中分离出产物17α
‑
非那雄胺具体为：反应结束后，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，再经过滤、分液得到有机相，将有机相减
压蒸馏至干，得到残留物，将所述残留物洗涤纯化后，干燥得到产物17α
‑
非那雄胺。
[0027]在一种具体的实施方式中，步骤1)中，所述小分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或至少两种的混合物，优选地，所述小分子醇为甲醇。
[0028]在一种具体的实施方式中，步骤2)中，所述溶剂为四氢呋喃，所述格氏试剂为烷基卤化镁的四氢呋喃溶液，优选地，所述格氏试剂为乙基溴化镁的四氢呋喃溶液。
[0029]本专利技术的有益效果至少包括：
[0030]1、本专利技术以化合物I为起始原料，通过三步反应制备得到高纯度的17α
‑
非那雄胺，反应条件温和，易于控制，所得产品质量稳定，且能满足非那雄胺产品的质量研究的需求。
[0031]2、本专利技术制备产品17α
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非那雄胺使用的原料毒性小、污染小，且生产成本低。
附图说明
[0032]图1是实施例1制备得到的产物17α
‑
非那雄胺的液相谱图。
具体实施方式
[0033]下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
[0034]本专利技术提供了一种非那雄胺异构体17α
‑
非那雄胺的制备方法，所述方法以化合物I为起始原料，经三步反应得到产物17α
‑
非那雄胺，反应式为：
[0035][0036]所述制备方法包括以下步骤:
[0037]1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从所述第一反应液中分离出所述化合物II；
[0038]优选地，所述小分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或至少两种的混合物，更为优选地，所述小分子醇为甲醇。
[0039]优选地，化合物I和小分子醇的料液比为1：(3～10)g/m。
[0040]优选地，小分子醇和浓盐酸的体积比为(10～20)：1。
[0041]优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非那雄胺异构体17α
‑
非那雄胺的制备方法，其特征在于，包括:1)在第一反应条件下，在小分子醇和浓盐酸存在下，使化合物I差向构异化以产生在第一反应液中的化合物II，并从所述第一反应液中分离出所述化合物II；2)在第二反应条件下，在溶剂和格氏试剂的存在下，使所述化合物II与叔丁胺反应，以产生在第二反应液中的化合物III，并从所述第二反应液中分离出所述化合物III；3)将所述化合物III溶于有机溶剂中，在第三反应条件下，在2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基苯醌和N,O
‑
双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺的存在下，使所述化合物III发生脱氢反应，以产生在第三反应液中的17α
‑
非那雄胺，从所述第三反应液中分离出产物17α
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非那雄胺；反应式为：2.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α
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非那雄胺的制备方法，其特征在于，所述第一反应条件包括：首先升温至回流反应2～3h，然后缓慢降温至20～25℃，并在搅拌状态下保持20～25℃反应2～3h，最后缓慢降温至0～5℃，并在搅拌状态下保持0～5℃反应2～3h。3.根据权利要求2所述的非那雄胺异构体17α
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非那雄胺的制备方法，其特征在于，所述第一反应条件中两次缓慢降温的速率均为5℃/h。4.根据权利要求1所述的非那雄胺异构体17α
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非那雄胺的制备方法，其特征在于，所述第二反应条件包括：升温至回流反应2～3h。5.根据权利要求1至4任一项所述的非那雄胺异构体17α
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【专利技术属性】
技术研发人员：龙能吟，戴枫林，甘红星，田青，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：