天然油菜素内酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种天然油菜素内酯的制备方法，以表油菜素内酯为原料，经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯。该方法路线短，反应绿色环保，而且收率高，克服了传统的全合成过程中侧链手性构造困难、步骤多、收率低的缺陷，是一条全新的可大量合成天然油菜素内酯的路线。一条全新的可大量合成天然油菜素内酯的路线。一条全新的可大量合成天然油菜素内酯的路线。

【技术实现步骤摘要】
天然油菜素内酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学合成
，更具体地，涉及一种天然油菜素内酯的制备方法。

技术介绍

[0002]油菜素内酯(Brassinolide，BL)是20世纪70年代从自然界分离鉴定的一系列超微量内源性植物生长调节剂中的活性最强者，其广谱、高效、安全，生物活性和生理功能与其他已发现的五类植物生长调节剂完全不同。油菜素内酯是植物生长发育所必需的基本调节物质，普遍存在于植物体中，调控着各种植物的生长发育过程。同时有报道，油菜素内酯对人体前列腺增生有着较好的抑制活性，是一种潜在的新药分子。
[0003][0004]自1970年J.W.Mitchell发现油菜素内酯及其高生理活性后，其深受世界各国关注，都希望应用于农业生产。由于其重要的作用，各科研工作者一直寻求有效的获取途径。传统的方法都是从油菜花粉中提取，但是含量非常低，科研工作者Grove、Mandava等人从227kg油菜(Brassica napus)花粉中才提取出4mg的高活性结晶物。由于它在植物体内含量太低，萃取工艺复杂，成本太高，从植物体里分离油菜素内酯，再用于农田，曾被认为是行不通的。各国纷纷研究化学合成天然油菜素内酯(天然芸苔素)及其类似物。
[0005]有报道可较容易的获得天然油菜素内酯的类似物—表油菜素内酯和高油菜素内酯：
[0006][0007]但是天然油菜素内酯的合成相对困难，主要难点在于其侧链的手性构造，特别是24位β甲基的构建。也有少数报道经过多步骤手性合成来合成天然油菜素内酯的方法，如：CAN.J.CHEM.VOL.71.1993，合成路线如下：
[0008]然而该方法每一步都存在手性的选择性问题，收率低，分离困难，而且起始原料也较难获得。

技术实现思路

[0009]基于现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供了一种天然油菜素内酯的制备方法，该方法以表油菜素内酯为原料，经一系列取代基保护、侧链构建和侧链甲基转位，可获得天然油菜素内酯，而且该方法路线短、工艺简单、绿色环保。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0011]天然油菜素内酯的制备方法，以表油菜素内酯为原料，经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯。
[0012]具体地，包括以下步骤：
[0013]S1、2,3
‑
羟基保护：所述表油菜素内酯在催化剂作用下与缩酮试剂反应，得到化合物A；
[0014][0015]S2、23位羟基氧化：所述化合物A在氧化剂作用下发生氧化反应，使23位羟基氧化成酮，得到化合物B；
[0016][0017]S3、24位甲基转位：将所述化合物B与酸或碱发生烯醇化反应，从而使24位羟基转位，得到化合物C；
[0018][0019]S4、23位羰基还原：所述化合物C在还原剂作用下进行还原，得到所述天然油菜素内酯。
[0020]在一些实施方式中，步骤S3中，所述酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU(1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)中的至少一种。
[0021]在一些实施方式中，步骤S3中，反应温度为0～10℃。
[0022]在一些实施方式中，步骤S1中，所述缩酮试剂结构式为：其中，R1、R2、R3分别各自独立为C1
‑
8烷基、环烷基、苯环中的一种。
[0023]在一些实施方式中，步骤S1中，所述催化剂为HCl、对甲苯磺酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐盐酸、三氟乙酸、冰醋酸、丙酸中的至少一种。
[0024]在一些实施方式中，步骤S1中，反应体系中的溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、氯仿中的至少一种。
[0025]在一些实施方式中，步骤S2中，所述氧化剂为戴斯
‑
马丁氧化剂；和/或，反应温度为0～10℃。
[0026]在一些实施方式中，所述还原剂为硼氢化合物；具体地，包括但不限于硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙中的至少一种。
[0027]相较于现有技术，本专利技术的有益效果如下：
[0028]本专利技术从已经商业化的表油菜素内酯出发，依次经经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯，其中，通过保护试剂，温度，催化剂的控制先选择性对2位和3位羟基进行保护，接着将23位羟基成酮，从而活化了羰基α位的甲基，然后在酸或碱的作用下使24α
‑
甲基转位成24β
‑
甲基；本专利技术的制备路线步骤短，工艺绿色环保，可工业化潜力大。
附图说明
[0029]图1为实施例1制得的天然油菜素内酯的核磁氢谱图；
[0030]图2为实施例1制得的天然油菜素内酯的碳谱图。
具体实施方式
[0031]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施的限制。
[0032]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。
[0033]本专利技术旨在提供一种天然油菜素内酯的制备方法，该方法以表油菜素内酯位原料，通过先选择性对2,3位羟基进行保护、将23位羟基氧化成酮，从而活化了24位的α位甲基，使得在酸或碱的作用下24α
‑
甲基转位成24β
‑
甲基，最后将23位的羰基还原为羟基，得到天然油菜素内酯。具体路线如下：
[0034][0035]如上述制备路线所示，本专利技术的方法包括以下步骤：
[0036]S1、2,3
‑
羟基保护：所述表油菜素内酯在催化剂作用下与缩酮试剂反应，得到化合物A；
[0037]S2、23位羟基氧化：所述化合物A在氧化剂作用下发生氧化反应，使23位羟基氧化成酮，得到化合物B；
[0038]S3、24位甲基转位：将所述化合物B与酸或碱发生烯醇化反应，从而使24位羟基转
位，得到化合物C；
[0039]S4、23位羰基还原：所述化合物C在还原剂作用下进行还原，得到所述天然油菜素内酯。
[0040]具体地，步骤S1中，反应路线如下：
[0041][0042]由于侧链存在22位和23位羟基，通过保护试剂的选择、催化剂、反应温度的控制来选择性保护2位和3位羟基，同时侧链羟基基本不受影响，因此，本专利技术所选用的所述缩酮试剂结构式为：其中，R1、R2、R3分别各自独立为C1‑8烷基、环烷基、苯环中的一种；所述催化剂为HCl、对甲苯磺酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶盐、吡啶盐盐酸、三氟乙酸、冰醋酸、丙酸中的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，以表油菜素内酯为原料，经2,3位羟基保护、23位羟基氧化、24位甲基转位和23位羰基还原，得到天然油菜素内酯。2.根据权利要求1所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、2,3
‑
羟基保护：所述表油菜素内酯在催化剂作用下与缩酮试剂反应，得到化合物A；S2、23位羟基氧化：所述化合物A在氧化剂作用下发生氧化反应，使23位羟基氧化成酮，得到化合物B；S3、24位甲基转位：将所述化合物B与酸或碱发生烯醇化反应，从而使24位羟基转位，得到化合物C；S4、23位羰基还原：所述化合物C在还原剂作用下进行还原，得到所述天然油菜素内酯。3.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和高氯酸的至少一种；所述碱为甲醇钠、叔丁醇钠、钠氢、DBU中的至少一种。4.根据权利要求2所述的天然油菜素内酯的制备方法，其特征在于，步骤S3中，反应温度为0～10℃。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐杰，李凯，谢来宾，曾权，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：