一种制备丹参酮IIA磺酸钠的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备丹参酮IIA磺酸钠的方法。包括如下步骤：(1)将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合液作为进料液B，进行连续磺化反应，得到反应液E；反应温度为0～50℃；(2)将水作为进料液C，与反应液E发生水化反应，得到反应液F；反应温度为0～50℃(3)将二氯甲烷作为进料液D，对反应液F进行纯化，得到反应液G；反应温度为0～50℃；(4)反应液G进入连续分离器中，得到水层和有机层，水层过滤，即可。将磺化反应、水化反应、纯化和成盐进行全连续化反应，有效提高反应的选择性、丹参酮IIA磺酸钠的纯度和产率；实现高纯度丹参酮IIA磺酸钠的高效率制备。实现高纯度丹参酮IIA磺酸钠的高效率制备。实现高纯度丹参酮IIA磺酸钠的高效率制备。

【技术实现步骤摘要】
一种制备丹参酮IIA磺酸钠的方法
[0001]本申请要求申请日为2021年07月22日的中国专利申请CN202110833061.6的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术涉及一种制备丹参酮IIA磺酸钠的方法。

技术介绍

[0003]丹参酮IIA是从中药丹参中提取的脂溶性有效成分，在体内的代谢产物能参与机体的多种生化反应，表现出多种药理作用，在临床上经常用于心绞痛、高血压和心脑血管等疾病的治疗。但因其在水中的溶解度差，体内吸收利用度差，使得药理作用不易发挥，起效时间缓慢，服用剂量大，一直是丹参酮药物治疗中的瓶颈问题。丹参酮IIA磺酸钠是丹参酮IIA经磺化反应后形成的一种水溶性钠盐，由于引入了亲水性的磺酸基团，提高了它在水中的溶解性，具有丹参酮IIA无法比拟的优越性，成为重要的心血管类药物。目前制备丹参酮IIA磺酸钠的方法主要采用浓硫酸磺化的方法，在生成过程中需使用大量的硫酸、醋酸和醋酸酐等对环境具有高度污染的化工试剂，同时在生产过程中还会产生氯化氢等污染气体。因此如何采用更加环保的制备条件，对于减少或消除环境污染，保护生态环境具有重要的意义。
[0004]利用微反应器制备丹参酮IIA磺酸钠的方法有，如郭凯等人及公开号为CN104910251A的中国专利一种微反应装置制备丹参酮II
‑
a磺酸钠的方法，该方法只对磺化反应进行了连续化，对于水化成盐反应和纯化都是间歇操作中进行。间歇处理方案的后处理和分离步骤通常占据了药物制造过程中的主要设备成本和时间成本，且纯度和产率都有待提高。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中反应选择性不高、纯度不高、对环境污染高的缺陷，提供一种将磺化反应、水化反应、纯化和成盐利用微反应器全连续完成的高效、无污染制备丹参酮IIA磺酸钠的方法。
[0006]本专利技术通过下述技术方案解决上述技术问题。
[0007]本专利技术提供了一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，包括如下步骤：
[0008]步骤S1：将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合液作为进料液B，将所述进料液A和所述进料液B加入第一微反应器中，进行连续磺化反应，得到反应液E，所述反应液E流入第二微反应器；所述连续磺化反应的反应温度为0～50℃；
[0009]步骤S2：将水作为进料液C加入所述第二微反应器中，与所述反应液E发生水化反应，得到反应液F，所述反应液F流入第三微反应器；所述水化反应的反应温度为0～50℃；
[0010]步骤S3：将二氯甲烷作为进料液D加入所述第三微反应器中，对所述反应液F进行
纯化，得到反应液G；所述纯化的反应温度为0～50℃；
[0011]步骤S4：由所述第三微反应器流出的所述反应液G进入连续分离器中，得到水层和有机层，将所述水层过滤，即可。
[0012]优选地，所述制备丹参酮IIA磺酸钠的方法还包括：在步骤S4之后，将过滤得到的过滤液进行重结晶，干燥；所述重结晶的溶剂为本领域常规有机溶剂，优选为甲醇。
[0013]步骤S1中，优选地，所述丹参酮IIA和所述乙酸酐的摩尔比为1:1～1:20，优选地为1:5
‑
1:16，例如1:8。
[0014]步骤S1中，所述有机溶剂为本领域常规的有机溶剂，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。
[0015]步骤S1中，优选地，所述硫酸为浓度为18mol/L的浓硫酸，所述乙酸的浓度为17.5mol/L。
[0016]步骤S1中，优选地，所述丹参酮IIA和所述硫酸的反应摩尔比为1:1～1:20，优选地为1:3
‑
1:18，例如1:3、1:6、1:9和1:18。
[0017]步骤S1中，优选地，所述丹参酮IIA的浓度为0.03mol/L～1.5mol/L。
[0018]步骤S1中，优选地，所述第一微反应器的保留体积为10～100mL，例如10mL、30mL、50mL、60mL、100mL。
[0019]步骤S1中，所述的第一微反应器为本领域常规的微反应器，优选地，所述第一微反应器的材质为玻璃。
[0020]步骤S1中，优选地，所述进料液A和所述进料液B同时泵入所述第一微反应器。
[0021]步骤S1中，优选地，所述第一微反应器的出料口直接与所述第二微反应器相连。
[0022]步骤S1中，优选地，所述进料液A的流速为1.0～30mL/min，例如1.5、3.8、4.5、4.3、5.4、7.5、8.6、9.0、10.8、15、18mL/min。
[0023]步骤S1中，优选地，所述进料液B的流速为0.5～10mL/min，例如0.5、0.6、1、1.2、1.5、2.5、3.5mL/min。
[0024]步骤S1中，优选地，所述连续磺化反应的反应温度为10～30℃，例如10、25℃。
[0025]步骤S1中，优选地，所述连续磺化反应的反应停留时间为3～12min。
[0026]步骤S2中，优选地，所述第二微反应器的保留体积为5～50mL，例如5、15、20、30、50mL。
[0027]步骤S2中，所述的第二微反应器为本领域常规的微反应器，优选地，所述第二微反应器的材质为玻璃。
[0028]步骤S2中，优选地，所述第二微反应器的出料口直接与所述第三微反应器相连。
[0029]步骤S2中，优选地，所述进料液C的流速为1～40mL/min，例如2.0、5、6.0、10、12、20mL/min。
[0030]步骤S2中，优选地，所述水化反应的反应温度为10～30℃，例如10、25℃。
[0031]步骤S2中，优选地，所述水化反应的反应停留时间为0.5～3min。
[0032]步骤S3中，优选地，所述第三微反应器的保留体积为5～50mL，例如5、15、20、30、50mL。
[0033]步骤S3中，所述的第三微反应器为本领域常规的微反应器，优选地，所述第三微反应器的材质为玻璃。
[0034]步骤S3中，优选地，所述第三反应器的出料口与所述连续分离器相连。
[0035]步骤S3中，优选地，所述进料液D的流速为2～40mL/min，例如4.0、5、6.0、10、12、20、24、40mL/min。
[0036]步骤S3中，优选地，所述纯化的反应温度为10～30℃，例如10、25℃。
[0037]步骤S3中，优选地，所述纯化的反应停留时间为0.5～3min。
[0038]步骤S4中，所述连续分离器为本领域常规的连续分离器。
[0039]步骤S4中，优选地，所述连续分离器的保留体积为250～1000mL，例如250、500、1000mL。
[0040]步骤S4中，优选地，在分离得到所述水层之后，还将所述水层与饱和氯化钠水溶液混合，然后进行所述过滤。
[0041]本专利技术中，所述泵为本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：步骤S1：将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合液作为进料液B，将所述进料液A和所述进料液B泵入第一微反应器中，进行连续磺化反应，得到反应液E，所述反应液E流入第二微反应器；所述连续磺化反应的反应温度为0～50℃；步骤S2：将水作为进料液C泵入所述第二微反应器中，与所述反应液E发生水化反应，得到反应液F，所述反应液F流入第三微反应器；所述水化反应的反应温度为0～50℃；步骤S3：将二氯甲烷作为进料液D泵入所述第三微反应器中，对所述反应液F进行纯化，得到反应液G；所述纯化的反应温度为0～50℃；步骤S4：由所述第三微反应器流出的所述反应液G进入连续分离器中，得到水层和有机层，将所述水层过滤，即可。2.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，所述丹参酮IIA磺酸钠的制备方法还包括：在步骤S4之后，将过滤得到的过滤液进行重结晶，干燥；优选地，所述重结晶的溶剂为甲醇。3.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述丹参酮IIA和所述乙酸酐的摩尔比为1:1～1:20，优选地为1:5
‑
1:16，例如1:8；和/或，所述有机溶剂为二氯甲烷或丙酮；和/或，所述硫酸优选地为浓度为18mol/L的浓硫酸，所述乙酸的浓度为17.5mol/L；和/或，所述丹参酮IIA和所述硫酸的反应摩尔比为1:1～1:20，优选地为1:3
‑
1:18，例如1:3、1:6、1:9和1:18；和/或，所述丹参酮IIA的浓度为0.03mol/L～1.5mol/L。4.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述第一微反应器的保留体积为10～100mL，例如10mL、30mL、50mL、60mL、100mL；和/或，所述第一微反应器的材质为玻璃；和/或，所述进料液A和所述进料液B同时泵入所述第一微反应器；和/或，所述第一微反应器的出料口直接与所述第二微反应器相连。5.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述进料液A的流速为1.0～30mL/min，例如1.5、3.8、4.5、4.3、5.4、7.5、8.6、9.0、10.8、15、18mL/min；和/或，所述进料液B的流速为0.5～10mL/min，例如0.5、0.6、1、1.2、1.5、2.5、3.5mL/min；和/或，所述连续磺化反应的反应温度为10～30℃，例如10℃、25℃；和/或，所述连续磺化反应的反应停留时间为3～12min。6.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述第二微反应器的保留体积为5～50mL，例如5、15、20、30、50mL；和/或，所述第二微反应器的材质为玻璃；和/或，所述第二微反应器的出料口直接与所述第三微反应器相连；和/或，所述进料液C的流速为1～40mL/min，例如2.0、5、6.0、10、12、20mL/min；和/或，所述水化反应的反应温度为10～30℃，例如10、25℃；和/或，所述水化反应的反应停留时间为0.5～3min。
7.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述第三...

【专利技术属性】
技术研发人员：张耀华，孙忠达，叶金星，丁金国，俞伟，江锡铭，董莹，刘蓓，程瑞华，孙茂林，朱维平，钱旭红，梁超茗，沈昕源，曹黎明，
申请(专利权)人：上海上药第一生化药业有限公司，
类型：发明
国别省市：