一种4-氮杂甾体化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氮杂甾体化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化合物合成领域，更具体地，涉及一种4
‑
氮杂甾体化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]非那雄胺(Finasteride)化学名为N
‑
叔丁基
‑3‑
氧代
‑4‑
氮杂
‑
5α
‑
雄甾
‑1‑
烯
‑
17β
‑
甲酰胺，化学式为C
23
H
36
N2O2，是一种4
‑
氮杂甾体化合物，其结构式如下：
[0003][0004]非那雄胺作为竞争性细胞内酶
‑
II型5a
‑
还原酶抑制剂，能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮，对良性前列腺增生和雄激素脱发的治疗作用可靠，且安全性和耐受性良好。
[0005]随着科研水平的提高，以及鼓励药物创新的政策，国内创新药物数量呈明显上升趋势，但与发达国家创新药物的研究相比，我国对创新药物杂质研究的水平仍有一定的差距。
[0006]中国药典将杂质定义为任何影响药品纯度的物质，药品质量标准中的杂质指的是按规定原辅料和规定工艺生产的药品中，由其原辅料或生产工艺引入的杂质，或经过稳定性试验确证的，在贮存过程中所产生的降解产物。
[0007]创新药物杂质的研究具有非常重要的意义，首先，杂质的研究是保证药物安全性的需要。创新药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容。其次，杂质研究涉及要学研究的全过程。药物的杂质来源检测方法、限度、可能存在的潜在安全隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及药物的储存等均产生较大的影响。所以杂质是创新药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。杂质研究直接体现创新药物的研究水平。
[0008]因此，创新药物研究是药物研究的重要方面，杂质研究贯穿于整个药品研究的始终。药品中的杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。

技术实现思路

[0009]基于此，本专利技术的目的之一在于提供一种4
‑
氮杂甾体化合物，经鉴定，该化合物具有下式结构：
[0010][0011]本专利技术的目的之二在于提供上述4
‑
氮杂甾体化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0012]在碱性条件下，非那雄胺在氧化剂作用下发生环氧反应，得到所述4
‑
氮杂甾体化合物。
[0013][0014]在一些实施方式中，所述氧化剂为过氧化物。具体地，所述氧化剂包括第一氧化剂和/或第二氧化剂，所述第一氧化剂包括间氯过氧苯甲酸；所述第二氧化剂包括双氧水和/或过氧乙酸。作为优选的方案，选用第一氧化剂和第二氧化剂混合，二者同时使用，可提高产物的转化率和收率，而且无需经柱层析纯化即可得到高纯度产物。更优选的，当同时使用第一氧化剂和第二氧化剂时，先加入第一氧化剂反应第一时间段，再加入第二氧化剂反应第二时间段；具体地，先将第一氧化剂加入反应0.5～1.5h后，再加入第二氧化剂反应10～12h。
[0015]在一些实施方式中，反应体系中溶剂为四氢呋喃、DMF、DMSO中的至少一种，碱性条件为在反应体系中加入碳酸盐和/或碳酸氢盐；所述碳酸盐包括但不限于碳酸钠、碳酸钾中至少一种；所述碳酸氢盐包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种。
[0016]在一些实施方式中，反应温度为20～60℃。
[0017]本专利技术的方法还包括将产物纯化的步骤，具体为：反应完成后，用二氯甲烷萃取，然后采用丙酮使4
‑
氮杂甾体化合物析晶。
[0018]在一些实施方式中，该4
‑
氮杂甾体化合物的制备方法包括以下步骤：
[0019]将所述非那雄胺化合物溶于溶剂中，加入碱使体系溶液呈碱性，加入氧化剂，保温反应，反应完成后，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，水洗后蒸馏至近干除去二氯甲烷，再加入丙酮析晶，得到所述4
‑
氮杂甾体化合物。
[0020]本专利技术的目的之三在于提供上述的4
‑
氮杂甾体化合物作为杂质标准品或对照品在检测分析非那雄胺的应用。具体地，该应用为：以4
‑
氮杂甾体化合物为对照品或标准品，使用高效液相色谱分析方法对非那雄胺进行检测分析。
[0021]相较于现有技术，本专利技术的有益效果：
[0022]本专利技术基于一种新发现的4
‑
氮杂甾体化合物，该化合物具有与非那雄胺相似的结构，又含有遗传毒性警示结构——环氧结构，该产品可作为杂质标准品或对照品，用于对非那雄胺原料药或制剂产品进行检测分析和质量控制，对非那雄胺的质量控制和工艺优化具有重要作用。
[0023]本专利技术还提供了一种该4
‑
氮杂甾体化合物的制备方法，该方法工艺简单，原料易得，且反应转化率高。本专利技术还进一步提供了该方法的优化工艺，可无需过柱分离便可得到高纯度的产品，原料转化率高，而且产品收率高。
附图说明
[0024]图1为非那雄胺原料药粗品液相谱图(按碘代、脱碘路线自制)；
[0025]图2为非那雄胺片剂液相谱图(原研片剂，默克)；
[0026]图3为实施例1制得的1,2
‑
环氧非那雄胺质谱谱图；
[0027]图4为实施例1制得的1,2
‑
环氧非那雄胺氢谱谱图；
[0028]图5为实施例1制得的1,2
‑
环氧非那雄胺碳谱谱图；
[0029]图6为实施例1制得的1,2
‑
环氧非那雄胺红外谱图；
[0030]图7为实施例4中系统适应性溶液HPLC图；
[0031]图8为实施例4中非那雄胺杂质A(中国药典杂质I或EP药典杂质A)定位HPLC图；
[0032]图9为实施例4中1,2
‑
环氧杂质定位HPLC图
[0033]图10为实施例5中非那雄胺原料药(自制合成工艺批21040801
‑
02批)的HPLC图；
[0034]图11为实施例5中非那雄胺片(参比制剂：保列治，批号：T027138批)的HPLC图。
具体实施方式
[0035]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施的限制。
[0036]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。
[0037]在非那雄胺药物的原料药工艺开发中，采用双酰胺化合物为起始本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
氮杂甾体化合物，其特征在于，具有如下结构：2.权利要求1所述的4
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氮杂甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱性条件下，使非那雄胺化合物在氧化剂作用下发生环氧反应，得到所述4
‑
氮杂甾体化合物。3.根据权利要求2所述的4
‑
氮杂甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化物。4.根据权利要求3所述的4
‑
氮杂甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括第一氧化剂和/或第二氧化剂，所述第一氧化剂包括间氯过氧苯甲酸；所述第二氧化剂包括双氧水和/或过氧乙酸。5.根据权利要求4所述的4
‑
氮杂甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂的加入方式为：先加入第一氧化剂反应第一时间段，然后加入第二氧化剂反应第二时间段。6.根据权利要求5所述的4
‑
氮杂甾...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴枫林，龙能吟，谢来宾，唐小海，胡雄，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：