柠檬苦素衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种柠檬苦素衍生物及其制备方法和用途。所述柠檬苦素衍生物具有下式I所示的结构。本发明专利技术的柠檬苦素衍生物能够抑制脂多糖引起RAW264.7巨噬细胞和小鼠原代小胶质细胞产生的TNF-α的表达，能够阻断促炎因子的过量产生，可被开发为用于治疗炎症的药物。可被开发为用于治疗炎症的药物。可被开发为用于治疗炎症的药物。

【技术实现步骤摘要】
柠檬苦素衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别涉及柠檬苦素衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]炎症是一种当生物组织机体受到某种刺激(如外伤、感染等损伤因子的刺激)所发生的一种以防御反应为主的高度协调且复杂的基本病理过程。它是临床常见症状，通过修复受损组织，保护机体，启动愈合机制，在先天免疫中发挥着非常重要的作用。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应。但是如果炎症反应出现失控或发生了过度表达，就会损伤机体，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。炎症主要分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症起病急骤，但持续时间短，其中以渗出病变为其特征，炎症细胞浸润以粒细胞为主，其次是可分化为巨噬细胞或树突细胞的单核细胞。炎症反应伴随着局部肥大细胞和巨噬细胞的脱粒和激活，以及释放多种促炎介质，包括生物活性胺(组胺和5-羟色胺)、细胞因子(IL-1和TNF-α)及趋化因子。由此产生的血管舒张和血管通透性增加使白细胞和血浆外渗到损伤或感染部位。中性粒细胞随后沿着细胞因子和补体途径的成分(特别是C5a)创建的趋化梯度移动。被招募的中性粒细胞将试图破坏致炎因子，以最终解决和治愈炎症。慢性炎症是在急性反应中不能除去致炎因子，或如果细胞内检查点出现问题，就会发生，所以持续时间较长，常以增生病变为主，其炎症细胞浸润则以巨噬细胞和淋巴细胞为主。未解决的慢性炎症是一系列慢性疾病的核心组成部分，包括自身免疫病和神经退行性疾病。例如阿尔茨海默病(AD)、急性缺血性卒中(AIS)、帕金森病(PD)和心血管疾病等多种慢性疾病密切相关。它们是中枢神经系统的主要免疫细胞，在维持中枢神经系统的稳定和损伤修复过程中起着至关重要的作用。小胶质细胞介导的炎症反应在脑缺血、神经退行性疾病等疾病的发生发展中起着关键作用。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)能诱导小胶质细胞表型发生改变，释放一系列炎症因子，如TNF-α、NO、iNOS、PGE2等，引起炎症和组织损伤。炎症相关疾病对人体健康的威胁仍然很大，更多靶向药物尚待开发。
[0003]柠檬苦素(Limonin，下文中称为化合物1)一般在柑橘属植物果实中富集，尤以种子中浓度最高。纯品白色、味苦，结晶状，具有一定的抗癌和抗病毒作用及其他有益生物活性。

技术实现思路

[0004]基于此，有必要提供一种柠檬苦素衍生物及其制备方法和用途，该柠檬苦素衍生物能够阻断脑内促炎因子的过量产生，为治疗炎症提供一种可行的治疗策略。
[0005]第一方面，本专利技术提供了一类柠檬苦素衍生物或其药学上可接受的盐，所述柠檬苦素衍生物具有下式I所示的结构：
[0006][0007]其中，表示单键或双键，表示单键或不存在，表示构型为α或β；
[0008]A、B、C、D、E和A
’
分别表示稠合的各个环，其中，取决于环A、D和E可以处于开环或闭环状态，并且
[0009]其中，
[0010]当环A为闭环状态时，R为氧代基团，当环A为开环状态时，R
[0011]为羟基；
[0012]当环D为闭环状态时，R'为氧代基团或羟基，当环D为开环状态时，R'为羟基；
[0013]当环E为闭环状态时，R”为醚基，当环E为开环状态时，R”为羟基，
[0014]其中，当环A、D处于开环状态时，处于一端的“O”为羟基，并且
[0015]R1选自H或乙酰基。
[0016]在具体实施方式中，在式I中，环A、D和E为闭环状态，环B上的羟基构型为α或β。
[0017]在具体实施方式中，在式I中，环A、D为开环状态；环E为闭环状态，环B上的羟基构型为α或β。
[0018]在具体实施方式中，在式I中，环A为开环状态；环D、E为闭环状态，环B上的羟基构型为α或β。
[0019]在具体实施方式中，在式I中，环A、D、E为开环状态；环B上的羟基构型为α或β。
[0020]在具体实施方式中，在式I中，环A、E为开环状态，环D为闭环状态，环B上的羟基构型为α或β。
[0021]在具体实施方式中，所述柠檬苦素衍生物选自以下化合物之一：
[0022][0023]第二方面，本专利技术提供一种上述柠檬苦素衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：在还原剂的存在下，使柠檬苦素进行还原反应，生成所述柠檬苦素衍生物。
[0024]在具体实施方式中，在所述还原反应中，所述还原剂选自氰基硼氢化钠、硼氢化钠或氢化铝锂。
[0025]在具体实施方式中，在还原剂为氰基硼氢化钠的情况下，可制得化合物1a，
[0026]在还原剂为硼氢化钠的情况下，取决于反应时间的长短，可分别制得化合物1a、1c-1g。
[0027]在还原剂为氢化铝锂的情况下，可制得化合物1h。
[0028]第三方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含上述柠檬苦素衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
[0029]在具体实施方式中，在所述药物组合物中，所述柠檬苦素衍生物或其药学上可接受的盐的质量百分含量为1wt％至96wt％，优选为10wt％至85wt％。
[0030]在具体实施方式中，所述药学上可接受的载体包括选自糖、淀粉、纤维素及其衍生物、明胶、滑石、固体润滑剂、植物油、多元醇、乳化剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和无热原水中的一种或多种。
[0031]第四方面，本专利技术提供上述柠檬苦素衍生物或上述组合物在制备抗炎药物中的用途。
[0032]第五方面，本专利技术提供一种治疗炎症疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的上述柠檬苦素衍生物、其药学上可接受的盐或包含所述柠檬苦素衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
[0033]有益效果
[0034]本专利技术的柠檬苦素衍生物能够抑制脂多糖(LPS)引起RAW264.7巨噬细胞和小鼠原代小胶质细胞产生的TNF-α的表达，能够阻断促炎因子的过量产生，为治疗炎症反应提供一种可行的治疗策略。
具体实施方式
[0035]为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较
佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。
[0036]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0037]定义和通用术语
[0038]除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
[0039]本专利技术的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，即包括溶剂化和非溶剂化形式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.柠檬苦素衍生物或其药学上可接受的盐，所述柠檬苦素衍生物具有下式I所示的结构：其中，表示单键或双键，表示单键或不存在，表示构型为α或β；A、B、C、D、E和A
’
分别表示稠合的各个环，其中，取决于环A、D和E可以处于开环或闭环状态，并且其中，当环A为闭环状态时，R为氧代基团，当环A为开环状态时，R为羟基；当环D为闭环状态时，R'为氧代基团或羟基，当环D为开环状态时，R'为羟基；当环E为闭环状态时，R”为醚基，当环E为开环状态时，R”为羟基，其中，当环A、D处于开环状态时，处于一端的“O”为羟基，并且R1选自H或乙酰基。2.根据权利要求1所述的柠檬苦素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，在式I中，环A、D和E为闭环状态，环B上的羟基构型为α或β，或者在式I中，环A、D为开环状态；环E为闭环状态，环B上的羟基构型为α或β，或者在式I中，环A为开环状态；环D、E为闭环状态，环B上的羟基构型为α或β，或者在式I中，环A、D、E为开环状态；环B上的羟基构型为α或β，或者在式I中，环A、E为开环状态，环D为闭环状态，环B上的羟基构型为α或β。3.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡宇宏，程凤莲，郭跃伟，李序文，刘进，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：