2-芳脲基-N-(4-氟苄基)烟酰胺类化合物及其应用制造技术

【技术实现步骤摘要】
2
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芳脲基
‑
N
‑
(4
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氟苄基)烟酰胺类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种涉及2
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芳脲基
‑
N
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(4
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氟苄基)烟酰胺类化合物，及其作为抗流感病毒药物的应用。

技术介绍

[0002]流感病毒是一种单链的RNA病毒，属于正黏病毒科(orthomyxoviridae family)流感病毒属。根据其表面基质蛋白(matrix protein,MP)和核蛋白(nucleoprotein,NP)抗原性的不同，可以将其分为A、B、C和D(也称甲、乙、丙和丁)四型。根据血凝素(Hemagglutinin)和神经氨酸酶(Neuraminidase,；又称唾液酸酶Sialidase)抗原性差异，A型流感病毒已经确定了16个HA亚型(H1～H16)和9个神经氨酸酶亚型(N1～N9)。而B型流感病毒只有一种血凝素和神经氨酸酶，无其他亚型。其中，最为流行的是A型流感病毒，可以感染包括家禽、猪和人等多种动物，B型和C型主要感染人类。而能感染禽类的流感病毒主要是A型流感病毒，又被称为禽流感病毒(avian influenza virus,AIV)。2009年甲型H1N1流感病毒和目前致死率最高的H5N1禽流感病毒均属于A型流感病毒。围绕病毒包膜的血凝素及神经氨酸酶而产生的变化通常是导致新流感病毒亚型的产生的主要原因。流感病毒NP蛋白和RNA聚合酶较为稳定，很少发生变异。因此，针对NP蛋白和RNA聚合酶这类靶标的抗流感病毒药物不易产生耐药性。
[0003]经美国食品药品监督管理局批准，允许在美国上市的抗流感药物主要有三类：M2离子通道蛋白抑制剂，包括金刚烷胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantidine)；神经氨酸酶(neuraminidase,NA)抑制剂，包括扎那米韦(Zanamivir)、奥司他韦(Oselmitevir)、帕拉米韦(Peramivir)；RNA聚合酶抑制剂，包括法匹拉韦(Favipiravir)和巴洛沙韦(Baloxavirmarboxil)。虽然已上市的抗流感病毒药物有多种，然而，这些药物的耐药性病毒株所占的比例呈上升趋势。各类流感病毒均对M2离子通道蛋白抑制剂类抗流感病毒药物产生耐药性(DEYDE V,XU X,BRIGHT R,et al.Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A(H3N2)and A(H1N1)viruses isolated worldwide.Journal of Infectious Diseases,2007,196(2):249
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257.)。此外，A型H1N1、H5N1、H3N2亚型流感病毒对奥司他韦已显现出耐药性。(POLAND G,JACOBSON R,OVSYANNIKOVA I.Influenza virus resistance to antiviral agents:a plea for rational use.Clinical Infectious Diseases an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America,2009,48(9):1254
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1256.)因此，发现新型耐药性神经氨酸酶抑制剂成为抗病毒药物研究的一大热点。
[0004]作为病毒主要的结构蛋白，NP参与病毒复制的多个过程，是进行转录以及病毒基因组复制的流感核糖核蛋白(ribonucleoprotein,RNP)复合物的主要组分。NP包含了许多功能域，如核定位信号(NUclear localization sequences,NLSs)、RNA结合域、NP
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NP结合域和PB2结合域(HAGIWARA K,KONDOH Y,Ueda A,et al.Discovery of novel antiviral agents directed against the influenza A virus nucleoprotein using photo
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cross
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linked chemical arrays.Biochemical and Biophysical Research Communications,2010,394(3):721
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727.)。NP可以与RNA聚合酶形成同源寡聚体RNP结构(PORTELA A,Digard P.The influenza virus nucleoprotein:amultifunctional RNA
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binding protein pivotal to virus replication.Journal of General Virology,2002,83(4):723
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734)。因此，NP是病毒复制过程不可或缺的重要成分。RNA聚合酶是病毒RNA复制、转录翻译所必须的，在病毒的繁殖过程中也起着重要作用。RNA聚合酶由聚合酶酸性蛋白(polymerase acid protein A,PA)、聚合酶碱性蛋白1(polymerase basic protein 1,PB1)和聚合酶碱性蛋白2(polymerase basic protein 2,PB2)三个蛋白亚基组成。PA蛋白亚基发挥激酶或解旋酶作用；PB1蛋白亚基负责识别和切割宿主mRNA5
’
端帽子结构引物；PB2蛋白亚基负责催化新合成RNA链的延伸反应。PA，PB1和PB2三者相互结合发挥功能，在流感病毒的转录复制过程中发挥着重要作用。
[0005]研究表明，NP和RNA聚合酶具有高度保守性，作用在NP和RNA聚合酶上的流感病毒抑制剂具有潜在的成药性。在哺乳动物细胞中没有NP和RNA聚合酶的同源蛋白。因此，选择性作用于NP和RNA聚合酶的抗病毒药物不容易对人体产生毒副反应。
[0006]2006年，流感病毒NP蛋白的晶体结构被成功解析。2010年，Kao等发现Nucleozin是一种有效的NP蛋白抑制剂，其抑制H3N2和H5N1亚型流感病毒株的半数有效浓度(EC
50
)分别为160nmol
·
L
‑1和330nmol
·
L
‑1。(KAO R,YANG D,LAU L
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S,et al.Identification of influenza A nucleoprotein as an antiviral target.Nature Biotechnology,2010,28(6):600
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605.)。已上市的RNA聚合酶药物有法匹拉韦(Favipiravir)和巴洛沙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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芳脲基
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N
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(4
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氟苄基)烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2
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芳脲基
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N
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(4
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氟苄基)烟酰胺类化合物结构如式I所示：其中，R选自氢，C1
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C4烷基，C1
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C4烷氧基，卤素和苄氧基。2.根据权利要求1所述的2
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芳脲基
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N
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(4
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氟苄基)烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式I中R选自氢，甲基，甲氧基，氟，氯，溴，苄氧基。3.根据权利要求1所述的2
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芳脲基
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N
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(4
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氟苄基)烟酰胺类化合物、其前体药物、药物活性代谢物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2
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芳脲基
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N
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(4
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氟苄基)烟酰胺类化合物选自：2
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(3
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苯基脲基)
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N
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氟苄基)烟酰胺；2
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[3
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(4
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甲基苯基)脲基]
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N
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氟苄基)烟酰胺；2
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[3
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甲氧基苯基)脲基]
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N
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氟苄基)烟酰胺；2
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[3
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【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，蒋云莲，张富荣，薛泽宇，金同阳，夏新鹏，姜麦，张超，王文彦，黄二芳，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：