一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法。本发明专利技术提供的一种式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：其中，R为氨基保护基；使用或不使用惰性气体保护，化合物2与乙二醛在溶剂和碱性酸式盐存在的条件下发生环化反应，生成式Ⅰ所示的化合物。本发明专利技术方法能够在保证产品收率和产品纯度的情况下大幅度缩短环化反应的反应时间，显著提高环化产物的生产效率，大大降低单位产品的生产成本和时间成本，同时还有利于将伐尼克兰中间体产品中的杂质Ⅰ含量控制在较低水平范围内，从而能够更好地保障药物中间体以及原料药的产品质量。量。量。

【技术实现步骤摘要】
一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法。

技术介绍

[0002]酒石酸伐尼克兰，是一种戒烟药物，可有效缓解对尼古丁的渴求和/或戒断症状，现已在多个国家或地区上市销售，市场需求量大。
[0003]目前，伐尼克兰以及酒石酸伐尼克兰的市场供应受到工艺路线的影响和制约，其中较受欢迎的一条合成路线是：2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓(CAS：230615-59-5)，经氢气还原，生成2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓-7,8-二胺(CAS：230615-69-7)，再在碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)存在的条件下与乙二醛反应，生成中间体：7,8,9,10-四氢-8-(三氟乙酰基)-6,10-甲桥-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂卓(CAS：230615-70-0)，之后氨基脱保护，生成伐尼克兰，伐尼克兰再与酒石酸反应，生成酒石酸伐尼克兰。
[0004]例如，辉瑞产品有限公司在中国的同族专利CN 101128462A，采用的就是上述这种方法，它是：2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓在Pd/C催化剂、IPO/水作为溶剂的条件下，经氢气还原生成2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓-7,8-二胺的反应液，之后向该反应液中加入0.05当量的碳酸氢钠，然后在60分钟内缓慢加入1.07当量的乙二醛水溶液(8.9％溶液，pH＝2.85)，在3-6℃下继续搅拌2小时，随后升温至20-22℃反应18小时，待反应完成后，进行分离、纯化等后处理，得到收率82％目标产物：7,8,9,10-四氢-8-(三氟乙酰基)-6,10-甲桥-6H-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂卓(参见：实施例8)。
[0005]然而，在实验室制备和/或产业化批量生产的研究过程中，我们发现上述该方法所需要的反应时间非常长；特别是，其中2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓-7,8-二胺与乙二醛的反应时间就高达20小时以上，且要分两个阶段分别控制反应温度，不仅严重制约该方法的生产效率，而且还增加了操作的复杂程度，不利于产业化应用，也不利于降低单位产品的生产成本、时间成本等。
[0006]而如果将2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1H-3-苯并氮杂卓-7,8-二胺与乙二醛反应所用到的碳酸氢钠等酸式盐替换为三乙胺等有机胺，虽然能够缩短反应时间和提高生产效率，但由于三乙胺与目标药物产物同属于有机物，从产物中完全除去是较为困难的，从而有可能导致其制备所得的目标药物因三乙胺(有毒并具有强刺激性)的残留而存在较大的安全风险，不利于目标药物的产品质量控制。
[0007]有鉴于此，特提出本专利技术，以便进一步推动伐尼克兰和/或酒石酸伐尼克兰的产业化生产应用。

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的在于提供一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法，该方法能够在保证产品收率和产品纯度的情况下大幅度缩短环化反应的反应时间，显著提高环化产物的生产效率，大大降低单位产品的生产成本和时间成本，同时还有利于将伐尼克兰中间体产品中的杂质Ⅰ含量控制在较低水平范围内，从而能够更好地保障药物中间体以及原料药的产品质量。
[0009]本专利技术提供的技术方案如下：
[0010]一种式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011][0012]其中，R为氨基保护基；
[0013]使用或不使用惰性气体保护，化合物2与乙二醛在溶剂和碱性酸式盐存在的条件下发生环化反应，生成式Ⅰ所示的化合物；按每摩尔的乙二醛计，碱性酸式盐的用量为0.068～1mol，优选为0.07～0.7mol，进一步优选为0.09～0.18mol或0.2～0.7mol，例如0.14mol。
[0014]上述式Ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0015]环化反应中，按每摩尔的化合物2计，乙二醛的用量为1～1.8mol，例如1.1mol或1.2mol，优选的，乙二醛的用量为1～1.45mol。
[0016]上述式Ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0017]环化反应中，按每摩尔的化合物2计，溶剂的用量为3～15kg，例如6.6kg或4.2kg；优选的，溶剂的用量为3.4～8.5kg。
[0018]上述式Ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0019]环化反应中，反应温度为本领域该类环化反应中常规的温度，反应温度可为2～50℃，优选的，反应温度为5～35℃，例如20～30℃。
[0020]上述式Ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0021]环化反应中，反应时间为6～15小时，优选的，反应时间为7.5～12小时。
[0022]上述式Ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0023]还可包括如下步骤：
[0024][0025]其中，R为氨基保护基；
[0026]化合物1与还原剂在催化剂、或、溶剂和催化剂存在的条件下发生还原反应，生成化合物2；
[0027]优选的，
[0028]环化反应中，按每摩尔的化合物1计，乙二醛的用量为1～1.8mol，例如1.1mol或1.2mol，进一步优选的，乙二醛的用量为1～1.45mol；
[0029]优选的，
[0030]环化反应中，按每摩尔的化合物1计，溶剂的用量为3～15kg，例如6.6kg或4.2kg，进一步优选的，溶剂的用量为3.4～8.5kg；
[0031]优选的，还原反应中，按每摩尔的化合物1计，溶剂的用量为3～15kg，例如3.5kg或5.9kg，进一步优选的，溶剂的用量为3.4～6.5kg；
[0032]优选的，
[0033]还原反应中，按每摩尔的化合物1计，催化剂的用量为0.01～0.5kg，例如0.02kg、0.04kg或0.32kg，进一步优选的，催化剂的用量为0.01～0.35kg；
[0034]还原反应中，反应温度可为本领域该类还原反应中常规的温度，优选的，反应温度为2～50℃，进一步优选的，反应温度为25～45℃，例如25～35℃；
[0035]还原反应中，反应时间可为本领域该类还原反应常规的时间，以化合物1消失(即含量≤0.5％)为反应终点，优选的，反应时间为2～10小时，进一步优选的，反应时间为3.5～6.5小时；
[0036]优选的，还原反应完成后，还可包括垫硅藻土过滤的步骤。
[0037]上述式Ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0038]所述的氨基保护基为所述的氨基保护基为所述的氨基保护基为优选为
[0039]上述式Ⅰ所示化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：其中，R为氨基保护基；使用或不使用惰性气体保护，化合物2与乙二醛在溶剂和碱性酸式盐存在的条件下发生环化反应，生成式Ⅰ所示化合物；按每摩尔的乙二醛计，碱性酸式盐的用量为0.068～1mol，优选为0.07～0.7mol，进一步优选为0.09～0.18mol或0.2～0.7mol。2.根据权利要求1所述式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，环化反应中，按每摩尔的化合物2计，乙二醛的用量为1～1.8mol，优选的，乙二醛的用量为1～1.45mol；和/或，环化反应中，按每摩尔的化合物2计，溶剂的用量为3～15kg，优选的，溶剂的用量为3.4～8.5kg；和/或，环化反应中，反应温度为2～50℃，优选的，反应温度为5～35℃，和/或，环化反应中，反应时间为6～15小时，优选的，反应时间为7.5～12小时。3.根据权利要求1所述式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：其中，R为氨基保护基；化合物1与还原剂在催化剂、或、溶剂和催化剂存在的条件下发生还原反应，生成化合物2；优选的，环化反应中，按每摩尔的化合物1计，乙二醛的用量为1～1.8mol，进一步优选的，乙二醛的用量为1～1.45mol；和/或，环化反应中，按每摩尔的化合物1计，溶剂的用量为3～15kg，进一步优选的，溶剂的用量为3.4～8.5kg；和/或，还原反应中，按每摩尔的化合物1计，溶剂的用量为3～15kg，进一步优选的，溶剂的用量为3.4～6.5kg；和/或，还原反应中，按每摩尔的化合物1计，催化剂的用量为0.01～0.5kg，进一步优选的，催化剂的用量为0.01～0.35kg；和/或，还原反应中，反应温度为2～50℃，进一步优选的，反应温度为25～45℃；和/或，反应时间为2～10小时，进一步优选的，反应时间为3.5～6.5小时；和/或，还原反应完成后，还包括垫硅藻土过滤的步骤。4.根据权利要求1～3任意一项所述式I所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的氨基保护基为所述的氨基保护基为优选为和/或，环化反应的溶剂选自醇类溶剂和/或水，优选为醇类溶剂和水；和/或，所述的碱性酸式盐为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的一种或两种以上，优选为碳酸氢钠；和/或，所述的还原剂为氢气；和/或，还原反应的溶剂选自醇类溶剂和/或水，优选为醇类溶剂和水；和/或，还原反应的催化剂为钯碳催化剂，优选为钯碳催化剂的含Pd量为3.5％～10％；优选的，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或两种以上，进一步优选为异丙醇；和/或，环化反应中，当所述的溶剂为醇类溶剂和水时，醇类溶剂和水的质量比为1.2～5:1，进一步优选为1.2～1.8:1；和/或，还原反应中，当所述的溶剂为醇类溶剂和水时，醇类溶剂和水的质量比为1.2～5:1，进一步优选为2～3:1。5.根据权利要求4所述式I所示化合物的制备方法，环化反应完成后，还包括如下分离步骤：减压蒸馏至无馏分产生，加水，保温，离心，干燥，得到式Ⅰ所示的化合物；优选的，减压蒸馏的真空度≤-0.09MPa；和/或，减压蒸馏的温度为20～80℃，优选为25～75℃；和/或，保温的温度为20～30℃；和/或，保温的时间为1.5～3小时；和/或，干燥的温度为45～50℃。6.一种伐尼克兰的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：其中，R的定义如权利要求1或4所述；式I所示化合物脱去氨基保护基，生成伐尼克兰；优选的，包括如下步骤：(1)、如权利要求1～5中任一项所述的方法，制...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，胡青燕，王兴，刘希望，徐青景，刘艳丽，邢艳平，
申请(专利权)人：山东威智中科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：