一类五环三萜类碳苷化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一类五环三萜碳苷类化合物及其制备方法和用途，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物可以用于制备治疗糖尿病等代谢类疾病和流感病毒、冠状病毒等引起的病毒性疾病。起的病毒性疾病。起的病毒性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一类五环三萜类碳苷化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学和医药领域，具体涉及一类五环三萜碳苷化合物、其制备方 法以及治疗代谢性疾病和抗病毒的作用，特别是制备用于治疗糖尿病、流行性感冒、 冠状病毒引发的肺炎等疾病的药物用途。

技术介绍

[0002]糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致 的慢性、全身性、代谢性疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素 分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生 理活动的一种疾病。糖尿病的并发症可分为急性并发症和慢性并发症，其中，急性并 发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、各种急性感染及乳酸酸中毒等，另 外在糖尿病治疗过程中出现的低血糖症也是最常见的急性并发症之一；慢性并发症包 括糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病精神病变、糖尿病心脑肢体大血管病变、糖尿病 足部及皮肤病变等。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降等。
[0003]糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(Insulin
‑
dependent diabets mellitus,IDDM,即I 型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。I型糖尿病 确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因由遗传和环境因素的共同参与，主要是 由于体内胰岛b细胞损伤，导致体内无法产生胰岛素，病人需要每天注射胰岛素以控 制其血液中的胰岛素水平。II型糖尿病是一类由于不能控制体内血糖水平的代谢综合 症，主要特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏。II型糖尿病病因主要是由于 胰岛素抵抗，使得机体不能有效的利用胰岛素，或胰岛素分泌的减少无法满足身体所 需等。由于这类糖尿病患者能够分泌胰岛素，一般无需采用胰岛素治疗，仅用饮食调 整或口服降糖药即可控制血糖。
[0004]五环三萜类化合物是在多种植物器官中发现的次生植物代谢物，一些物种的含量 高达其干重的30％。尽管分子机制尚不清楚，但是三萜类化合物被普遍认为是植物抵 抗病原体和食草动物的防御系统的重要组成部分。有报道指出一些糖苷类五环三萜化 合物，它们在体外抗流感病毒活性与奥司他韦相当或更高。机理研究表明，这些化合 物与血凝素(HA)蛋白紧密结合，从而破坏了血凝素与唾液酸受体的相互作用，阻止病 毒进入宿主细胞，而这个过程是不易产生耐药性的。同时有研究表明，五环三萜类化 合物可以与冠状病毒的N蛋白结合，阻止病毒的组装，达到抗冠状病毒的作用。同时 冠状病毒的N蛋白具有高度的保守性，同时在免疫中发挥重要的作用，因此靶向N蛋 白的化合物是很有潜力的抗病毒的小分子化合物。
[0005]对于糖类药物，氧苷和氮苷类药物在体内容易被氧化代谢，而碳苷类药物无论在 体内还是体外都展现出良好的代谢稳定性，这使得碳苷类药物受到科学家们广泛关注。 因此五环三萜碳苷类化合物在降糖药物和抗病毒药物的研发中具有十分光明的前景。
[0006]综上所述，本领域迫切需要开发新型的五环三萜碳苷类化合物。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种通式I所示的五环三萜碳苷衍生物类化合物或其药学 上可接受的盐、外消旋体、R
‑
异构体或S
‑
异构体或它们的混合物。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种具有如下通式I所示结构的五环三萜碳苷衍生物 类化合物，或者其外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体、药学上可接受的盐或它们的混合 物：
[0009][0010]其中，
[0011]A环选自下组：6元饱和碳环或不饱和碳环；
[0012]R1、R2和R3各自独立的选自下组：氢、甲基；R4选自下组：氢、异丙烯基；
[0013]R5选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、 磺酰基、磷酸基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或 未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元 的杂环、取代或未取代的C1‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取 代的C2‑
C
10
酰基、取代或未取代的C2‑
C
10
酯基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳氧基、取代或 未取代的C1‑
C6酰胺基，或Y
‑
R7；其中：
[0014]Y选自下组：
‑
(CH2)
m
CHR9‑
、羰基、
‑
CONH
‑
、
‑
COO
‑
；
[0015]其中m为0或1；
[0016]R7选自下组：氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代 或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、取代或未取代的C2‑ꢀ
C
10
酯基、取代或未取代的C5‑
C9呋喃糖基、取代或未取代的C5‑
C9吡喃糖基；
[0017]Z选自下组：羰基、
‑
CH(R9)2、C＝N
‑
R8、C＝N
‑
NH
‑
R8，或
‑
X
‑
R6；
[0018]R8选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、 磺酰基、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的 C6
‑
C10芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、 取代或未取代的C1
‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3
‑
C12环烷基、取代或未取代的 C2
‑
C10酰基、取代或未取代的C2
‑
C10酯基、取代或未取代的C6
‑
C10芳氧基、取代或 未取代的C1
‑
C6酰胺基；
[0019]R9选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基；
[0020]R6选自下组：氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代 或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、取代或未取代的C5‑ꢀ
C9呋喃糖基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有如下通式I所示结构的五环三萜碳苷衍生物类化合物，或者其外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：其中，A环选自下组：6元饱和碳环或不饱和碳环；R1、R2和R3各自独立的选自下组：氢、甲基；R4选自下组：氢、异丙烯基；R5选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、磷酸基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、取代或未取代的C1‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3‑
C
12
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
酰基、取代或未取代的C2‑
C
10
酯基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳氧基、取代或未取代的C1‑
C6酰胺基，或Y
‑
R7；其中：Y选自下组：
‑
(CH2)
m
CHR9‑
、羰基、
‑
CONH
‑
、
‑
COO
‑
；其中m为0或1；R7选自下组：氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、取代或未取代的C2‑
C
10
酯基、取代或未取代的C5‑
C9呋喃糖基、取代或未取代的C5‑
C9吡喃糖基；Z选自下组：羰基、
‑
CH(R9)2、C＝N
‑
R8、C＝N
‑
NH
‑
R8，或
‑
X
‑
R6；R8选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C6
‑
C10芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、取代或未取代的C1
‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3
‑
C12环烷基、取代或未取代的C2
‑
C10酰基、取代或未取代的C2
‑
C10酯基、取代或未取代的C6
‑
C10芳氧基、取代或未取代的C1
‑
C6酰胺基；R9选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基；R6选自下组：氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、取代或未取代的C5‑
C9呋喃糖基、取代或未取代的C5‑
C9吡喃糖基；所述的取代指糖环上的一个或多个氢或羟基被选自下组的取代基取代：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、巯基、醛基、羧基、苄基、取代或未取代的C1‑
C
12
烷氧羰基、取代或未取代的C2‑
C
12
烷氨基羰基、取代或未取代的C2‑
C
10
酰基、磺酰基、磷酰基、C5‑
C9呋喃糖基、C5‑
C9吡喃糖基；X选自下组：
‑
CHR9‑
、羰基、S、
‑
NHC(O)
‑
R8、
‑
NHS(O)2‑
R8、
‑
NHC(O)NH
‑
R8、
‑
NHC(S)NH
‑
R8、
‑
COO
‑
、
‑
O
‑
S(O)2‑
R8；n为1或2；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子，或者糖环上的羟基被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1‑
C
12
烷氧基羰基、C1‑
C6醛基、氨基、C1‑
C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1‑
C6烷基、C2‑
C
10
烯基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷基
‑
胺基、C6‑
C
10
芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、
‑
O
‑
(C6‑
C
10
芳基)、
‑
O
‑
(五元或六元杂芳基)、C1‑
C
12
烷氨基羰基、取代或未取代的C2‑
C
10
酰基、磺酰基(
‑
SO2‑
OH)、磷酰基(
‑
PO3‑
OH)、C5‑
C9呋喃糖基、C5‑
C9吡喃糖基。2.如权利要求1所述的化合物，或者其外消旋体、R
‑
异构体、S
‑
异构体、可药用盐或它们的混合物，其特征在于，所述的式I化合物具有如下通式II所示的结构：其中：R5选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、磷酸基、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C6
‑
C10芳基、取代或未取代的含有1
‑
3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5
‑
7元的杂环、取代或未取代的C1
‑
C6烷基
‑
苯基、取代或未取代的C3
‑
C12环烷基、取代或未取代的C2
‑
C10酰基、取代或未取代的C2
‑
C10酯基、取代或未取代的C6
‑
C10芳氧基、取代或未取代的C1
‑
C6酰胺基；X选自下组：
‑
CHR9‑
、羰基；R6选自下组：取代或未取代的C5
‑
C9呋喃糖基、取代或未取代的C5
‑
C9吡喃糖基；所述的取代指糖环上的一个或多个氢或羟基被选自下组的取代基取代：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、硝基、巯基、醛基...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，王江，刘怡楚，于常跃，王一冰，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：