一种利伐沙班片剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法。本发明专利技术使用甘露醇和其他药学上可接受的辅料形成的共处理物，和利伐沙班混合可直接压片形成片剂，尤其是在利伐沙班微粉化原料中，使用本发明专利技术的组合物，可以克服常规利伐沙班微粉化原料压片时由于其原料本身易团聚导致分散不均的问题。本发明专利技术的组合物制备片剂的过程步骤少、要求设备简单，可大大降低利伐沙班片剂制备的人力以及固定资产成本，同时本发明专利技术的组合物进行压片后，利伐沙班含量均匀度更好，释放速率快，释放度更稳定。定。

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班片剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]利伐沙班(Rivaroxaban，RIV)是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，目 前已在全球100多个国家获得批准，由拜耳公司于2014年在中国上市，商品名为由拜耳公司于2014年在中国上市，商品名为批准适应症为用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓 形成(VTE)，主要临床上用于抗血栓的抗凝治疗，另外该药还有预防房颤患者中风及其它 临床疾病的潜力。利伐沙班的结构式如下：
[0003][0004]利伐沙班为抗凝药，对于片剂的崩解时限和溶出行为要求苛刻，同时对片剂的含量均匀 度也提出了较高的要求。
[0005]传统的制粒工艺需要将微粉化处理的原料先在溶液中分散均匀，再通过流化床将含有原 料的混悬液均匀喷洒到普通辅料的表面并在流化床中干燥得到压片用的颗粒，并在混合设备 中加入硬脂酸镁总混后才能得到压片的颗粒。该工艺过程繁杂，首先需要解决微粉化原料分 散均匀性的问题，同时需要控制流化床制粒过程中的各项参数，最后还要将干燥后的颗粒经 过整粒并总混才能得到压片用的颗粒。
[0006]中国专利申请CN107773548A公开了含有利伐沙班的固体组合物，其重量百分比的组分 为：微粉化利伐沙班一水乳糖混合物20％～80％其中利伐沙班与一水乳糖比例为1:2～1:10，稀 释剂20％～80％，粘合剂1％～10％，崩解剂2％～8％，表面活性剂0.5％～8％，润滑剂和0.5％～5％。 所述组合物的制备方法是将利伐沙班和一水乳糖混合气流粉碎共同达到微粉化，再进一步使 用湿法制粒手段进行制备利伐沙班片剂。
[0007]中国专利申请CN104887633A公开了一种利伐沙班片剂及其制备方法，由如下方法制备： 利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学 可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。其通过将利伐沙班分散在特定溶液 中，又使用特定设备将利伐沙班进行分散，以此来提高利伐沙班的溶出度。
[0008]中国专利申请CN106491514A公开了一种含利伐沙班与一种或多种赋形剂的固态药物组 合物的制备方法，将微粉化的利伐沙班通过湿法离心造粒法制粒的制备工艺转移至可口腔给 药的固态药物组合物中。通过湿法离心造粒法制粒的制备工艺来解决利伐沙班微粉和辅料之 间易团聚的问题。
[0009]中国专利申请CN109419778A公开了一种通过直接压片制备利伐沙班片剂的方法。将利 伐沙班原料药与黏合剂和表面活性剂一起气流粉碎，然后和其他辅料混合均匀后直
接压片制 得利伐沙班片剂。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种含量均匀度高、溶出度好的利伐沙班 组合物及其制备方法。
[0011]本专利技术的目的通过以下技术手段实现。
[0012]一种利伐沙班组合物，包括利伐沙班、甘露醇及其他药学上可接受的辅料；
[0013]其中，甘露醇和其他药学上可接受的辅料通过共沉淀法、共研磨法、共滚圆法或共喷雾 干燥法形成共处理物。
[0014]进一步地，所述利伐沙班为利伐沙班微粉。
[0015]进一步地，所述利伐沙班微粉的粒径为d90≤15μm。
[0016]进一步地，所述其他药学上可接受的辅料选自微晶纤维素、胶态二氧化硅、甘露醇、果 糖、交联聚维酮中的至少一种。
[0017]进一步地，所述甘露醇和其他药学上可接受的辅料通过共喷雾干燥法形成共处理物。
[0018]进一步地，所述共处理物选自甘露醇微晶交聚果硅共处理物、甘露醇
‑
微晶纤维素
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羧甲 纤维素
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交联聚维酮复合物、甘露醇交聚共聚麦山共处理物
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500中的一种或多种；
[0019]进一步地，所述甘露醇微晶交聚果硅共处理物为JRS Pharma
[0020]进一步地，所述甘露醇
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微晶纤维素
‑
羧甲纤维素
‑
交联聚维酮复合物为NICHIRINCHEMICAL INDUSTRIES Granfiller
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D。
[0021]进一步地，所述甘露醇交聚共聚麦山共处理物
‑
500为SPI Pharma,Inc.，500。
[0022]进一步地，所述利伐沙班和所述共处理物的重量份数比为1:10
‑
20。
[0023]进一步地，所述组合物中还包括润滑剂，优选为硬脂酸镁。
[0024]进一步地，所述利伐沙班和润滑剂的重量分数比为5
‑
20：1。
[0025]本专利技术还提供一种使用所述组合物制备片剂的方法，包括以下步骤：
[0026]S1：将利伐沙班和所述共处理物混匀，如有润滑剂则同时添加润滑剂混匀，得混合物：
[0027]S2：将S1的混合物直接压片即得利伐沙班片剂。
[0028]优选地，本专利技术还提供另一种所述组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0029]SS1：将等量的利伐沙班和所述共处理物混匀，如有润滑剂则同时添加润滑剂混匀，得混 合物；
[0030]SS2：在SS1得到的混合物中继续添加所述共混物进行物理混合，混匀后直接压片即得 利伐沙班片剂。
[0031]进一步地，SS1中所述共处理物和SS2中所述共处理物的重量份数比为1:9
‑
19。
[0032]本专利技术的优势在于：
[0033]1.本专利技术的组合物成分简单，克服了利伐沙班片剂制备过程不易控制、步骤复杂的缺陷。
[0034]2.本专利技术的意外地发现，甘露醇为基础的辅料共处理物和微粉化利伐沙班原料具
有好的 相容性，而其他类型的辅料共处理物和微粉化利伐沙班相容性则较差，本专利技术利用甘露醇为 基础的辅料共处理物克服了利伐沙班微粉化原料在直接压片法制备片剂时含量不均匀的问题。
[0035]3.本专利技术的组合物进行压片后，利伐沙班释放速率快，释放度更稳定。
[0036]4.本专利技术的组合物制备片剂的过程步骤少、要求设备简单，可大大降低利伐沙班片剂制 备的人力以及固定资产成本。
具体实施方式
[0037]实施例1
[0038]按照表1配方制备利伐沙班的制剂组合物：
[0039]表1.
[0040] 用量(kg)利伐沙班(d90＝13.8μm)0.5甘露醇微晶交聚果硅共处理物6硬脂酸镁0.03总计6.53
[0041]制法：先将利伐沙班原料与等量的共处理物辅料及硬脂酸镁在物料袋中进行初混，再将 上述混粉和剩余共处理物转移至HLS
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50型实验室料斗混合机中，设定混合频率为8rpm和混 合时间为20分钟进行物理混合，测定中间体含量，控制素片硬度为50<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班组合物，包括利伐沙班、甘露醇及其他药学上可接受的辅料；其中，甘露醇和其他药学上可接受的辅料通过共沉淀法、共研磨法、共滚圆法或共喷雾干燥法形成共处理物。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述利伐沙班为利伐沙班微粉。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述其他药学上可接受的辅料选自微晶纤维素、胶态二氧化硅、甘露醇、果糖、交联聚维酮中的至少一种。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述甘露醇和其他药学上可接受的辅料通过共喷雾干燥法形成共处理物。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的组合物，其特征在于，所述共处理物选自甘露醇微晶交聚果硅共处理物、甘露醇
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微晶纤维素
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羧甲纤维素
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交联聚维酮复合物、甘露醇交聚共聚麦山共处理物
‑
500中的一种或多种。6.根据权利要求1
‑
4任一项所述的组合物，其特征在于，所述利伐沙班...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨勇，赵颖，
申请(专利权)人：上海普康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：