基质组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及RIP1激酶抑制剂化合物及其形式的调节释放药物组合物、组合物制备的过程或方法以及其用途或治疗方法。方法以及其用途或治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基质组合物，其包含(S)
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甲基
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氧代
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四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯
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基)
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三唑
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甲酰胺


[0001]本专利技术涉及RIP1激酶抑制剂化合物及其形式的调节释放药物组合物，组合物制备过程或方法，及其用途或治疗方法。

技术介绍

[0002]RIP1激酶依赖性程序性坏死在各种炎性疾病，特别是由TNFα驱动的炎性疾病中作为关键致病机理迅速兴起。(S)
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甲酰胺(化合物1或GSK2982772)或其互变异构体或其盐是RIPK1的高选择性抑制剂。在pK/pD研究中，使用120mg剂量的立即释放(IR)制剂，化合物1在血浆/血液中的浓度迅速下降，直到给药后约12小时，t
1/2
约为2
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3小时，且C
max
/C
min
比率高。Weisel等，Pharmacol Res Perspect.2017；e00365,https://doi.org/10.1002/prp2.365；第10页。
[0003]在化合物1的IR制剂的情况下，据报道在13个受试者中120mg强度IR制剂的药代动力学研究中，几何平均C
max
和C
24h
分别为1.375和0.006μg/mL，C
max
:C
24h
比率为280。
[0004]在设计口服药物产品时，没有食品限制的每日一次(QD)施用被认为是最佳的。QD是最常见的口服给药方案，对于患者最优选。每日施用一次有助于依从性并减少药物管理问题和提高治疗效果。大多数患者也很容易接受每日两次给药。需要每日两次以上施用的口服给药方案与较差的依从性相联系。除了给药频率和给药次数外，给药限制也起着重要作用。特别地，需要与食物共同施用或需要避免食物持续特定时间的施用极大地增加了管理多药的复杂性和不遵从性。
[0005]因此，化合物1的QD施用且没有食品限制是优选的。为了实现QD给药，化合物1可能需要以获得更高的血液浓度和/或更大的曲线下面积(AUC)的方式施用。可能需要增加剂量和/或增加给药频率。不幸的是，增加化合物1的IR剂量可能导致毒性/副作用并且增加给药频率可能导致患者依从性降低。因此，除了IR制剂外，还需要开发能够实现QD给药的制剂。申请人在此描述了化合物1的控释或调节释放(MR)制剂。
[0006]在开发MR组合物时，所述MR组合物包括传统的聚合物基质，例如羟丙甲纤维素基质和有或没有添加功能性赋形剂(由制药技术产业用来描述能够提供超过或高于“常规的”赋形剂的附加功能或质量的赋形剂(http://www.pharmtech.com/excipients
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formulation
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success)的更复杂的多层基质，许多方法已被公开。使用涂层来控制活性剂的释放速率已经受到相当大的关注，并且为此已经开发了许多不同的装置。
[0007]开发了一种特定的MR方法，并通过GlaxoSmithKline以商标DiffCORE市售。该方法包括使用薄膜包衣片剂(例如，肠溶片)的机械钻孔，以在薄膜包衣中形成特定尺寸/数量和位置的开口(apertures)。药物的释放速率可以通过改变暴露的表面积，片剂核的组成，改变开口的数量和/或改变开口的位置来改性和控制。片剂的制造使用标准的制造单元操作，
例如混合、造粒和压缩。
[0008]在开发化合物1的QD制剂时，由于其半衰期短以及相关的药物递送问题，专利技术人开发了本专利技术，其旨在克服这些问题和其它遇到的问题。

技术实现思路

[0009]一方面，本专利技术提供了包含可蚀性基质核的调节释放药物组合物，其中核包含(S)
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四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯
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三唑
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甲酰胺，或其互变异构体或其盐。
[0010]第二方面，本专利技术提供了包含可蚀性基质核的调节释放药物组合物，其中核包含化合物，所述化合物为(S)
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甲酰胺，或其互变异构体或其盐，以及至少一种作为释放调节剂的组分，所述可蚀性基质核具有围绕所述核的薄膜包衣。
[0011]另一方面，本专利技术提供了包含可蚀性基质核的调节释放药物组合物，其中核包含化合物，所述化合物为(S)
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甲酰胺，或其互变异构体或其盐，以及至少一种作为释放调节剂的组分，所述可蚀性基质核具有围绕所述核的薄膜包衣，其中薄膜包衣包括至少一种可蚀性材料和在所述薄膜包衣中的至少一个开口。
[0012]一方面，本专利技术提供了包含可蚀性基质核的调节释放药物组合物，其中核包含480mg的(S)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.调节释放药物组合物，其包含可蚀性基质核，该核包含如下化合物：(S)
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甲酰胺，或其互变异构体或其盐。2.根据权利要求1所述的调节释放药物组合物，其中所述可蚀性基质核进一步包含至少一种作为释放调节剂的组分。3.根据权利要求2所述的调节释放药物组合物，其中所述可蚀性基质核具有围绕所述核的薄膜包衣。4.根据权利要求3所述的调节释放药物组合物，其中所述薄膜包衣包含至少一种可蚀性材料和在所述薄膜包衣中的至少一个开口。5.根据权利要求4所述的调节释放药物组合物，其中所述薄膜包衣中的至少一个开口具有预定尺寸。6.根据权利要求4或权利要求5所述的调节释放药物组合物，其中所述至少一个开口在所述薄膜包衣中产生暴露的表面积。7.根据权利要求4至6中任一项所述的调节释放药物组合物，其中所述开口为约4.0mm至约5.5mm。8.根据前述权利要求中任一项所述的调节释放药物组合物，其包含可蚀性基质核，所述核包含480mg的化合物，所述化合物是(S)
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甲酰胺，或其互变异构体。9.根据前述权利要求中任一项所示的调节释放药物组合物，其为片剂形式。10.包含可蚀性基质核的片剂，所述核包含：(a)约30mg至约480mg的化合物，所述化合物是(S)
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甲酰胺，或其互变异构体或其盐；(b)约1.0％wt/wt至约60％wt/wt的释放调节剂；(c)约1.0％wt/wt％至约95％wt/wt的稀释剂；(d)约0.25％wt/wt至约5.0％wt/wt的润滑剂；和(e)围绕所述可蚀性基质核的薄膜包衣，其包含所述片剂核的约1.0％wt/wt至所述片剂核的约10％wt/wt的量的可蚀性材料，以及包含在所述薄膜包衣中的至少一个开口。11.片剂，其中包含可蚀性基质核，所述核包含：(a)约240mg至约480mg的化合物，所述化合物是(S)
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甲酰胺，或其互变异构体或其盐；(b)约1.0％wt/wt至约20％wt/wt的释放调节剂；(c)约15％wt/wt％至约30％wt/wt的稀释剂；(d)约0.50％wt/wt至约3.0％wt/wt的润滑剂；和(e)围绕所述可蚀性基质核的薄膜包衣，其包含所述片剂核的约2.0％wt/wt至所述片剂核的约6％wt/wt的量的可蚀性材料，以及包含在所述薄膜包衣中的至少一个开口。12.片剂，其包含可蚀性基质核，所述核包含：(a)约480mg的化合物，所述化合物是(S)
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苄基
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【专利技术属性】
技术研发人员：R阿普费尔鲍姆，X陈，R潘，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：