右美托咪定在助眠药物制备中的应用制造技术

本发明专利技术属于医疗卫生技术领域，具体涉及右美托咪定在助眠药物制备中的新应用。右美托咪定目前的已上市剂型为注射剂，适应症为用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静以及用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。本发明专利技术在此基础上，提供了右美托咪定的经鼻剂型在新的适应症失眠症相关治疗药物中的应用，其在缩短睡眠潜伏期、延长睡眠时间、药物起效时间、持续作用时长等的某一方面或者多方面具有良好的积极效果，并且具有更好的患者接受度。且具有更好的患者接受度。且具有更好的患者接受度。

【技术实现步骤摘要】
右美托咪定在助眠药物制备中的应用


[0001]本专利技术属于医疗卫生
，具体涉及右美托咪定在助眠药物制备中的新应用。

技术介绍

[0002]失眠/失眠症是以频繁而持续的入睡困难和/或睡眠维持困难并导致睡眠感不满，进而影响日间社会功能实现的睡眠障碍。根据ICSD
‑
3，其可分为慢性失眠症、短期失眠症和其他失眠症。根据病因，其又可划分为原发性失眠和继发性失眠。
[0003]市场调研显示，美国失眠用药主要涉及唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆、苏沃雷生和多虑平，其中唑吡坦用量占比达80％以上。唑吡坦以片剂形式给药，目前对于其剂型的改良舌下膜剂、喷雾剂均没有取得成功，经过口服给药的改良缓释片剂获得了一定程度的成功。中国失眠用药中右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦三药三分天下，三药均为口服片剂制剂。结合以上，目前主流的失眠药仍以口服制剂为主。在用药风险方面：唑吡坦类的镇静/催眠药可以导致发生身体和精神依赖，依赖的风险随着剂量和治疗时间的增加而提高，在有精神异常和/或酒精或药物依赖史的患者中风险可能更高；佐匹克隆过量服用可导致深睡甚至昏迷。由此，目前市场上的以口服制剂为主的助眠药，还在用药安全性和副作用方面存在风险。
[0004]右美托咪定，dexmedetomidine，(+)
‑4‑
[(S)
‑1‑
(2，3
‑
二甲基苯基)乙基]‑
1H
‑
咪唑，由Orion Pharma和Abbott公司共同开发。目前的已上市剂型为注射剂，适应症为用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静以及用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。在此基础上，行业内对右美托咪定药物进行了进一步的开发。
[0005]Oluwaseun Johnson
‑
Akeju(Dexmedetomidine promotes biomimetic non
‑
rapid eye movement stage 3sleep in humans:A pilot study；Oluwaseun Akeju.Clinical Neurophysiology,201801,1(129))披露的一项前瞻性实验显示，右美托咪定注射液剂量和缩短诱导睡眠时间为正相关，并且在健康受试者身上未观察到严重的不良事件。Oluwaseun Johnson
‑
Akeju主导的一项临床试验(ClinicalTrials.gov编号：NCT02818569)，进行了右美托咪定口服治疗诱导和维持安宁睡眠的安全性和有效性相关研究。Oluwaseun Johnson
‑
Akeju的研究还指出，由于志愿者经常抱怨静脉注射部位整夜受到刺激，这项研究中右美托咪定促进睡眠的作用可能被低估了。也即意味着对于该特定适应症睡眠障碍，静脉注射对给药部位造成刺激不利于药效的发挥，需要进一步探索用于制备治疗睡眠障碍的无创、方便、高效的右美托咪定制剂，遗憾的是，该研究并未提供其它制剂或给药方案的实验或启示。
[0006]公开号为WO2016061413A1的PCT国际专利申请提供了右美托咪定经口腔粘膜施用(舌下)的组合物，该组合物可用于治疗睡眠失调，例如失眠症。其大鼠舌下动物实验结果显示：大于40ug/kg显著延长睡眠总时间，20～40ug/kg显著减低睡眠潜伏期(入睡时间)。然而基于对神经解剖学的理解，睡眠中枢主要位于脑干、下丘脑等部位，通过口腔粘膜或舌下递
送药物到该作用部位的效率可能仍然有限。并且，口腔粘膜或舌下很难避免吞咽经胃肠道吸收和首过效应的情况，从而影响药物作用的稳定发挥。
[0007]袁友红(右美托咪定对术后失眠的疗效观察；袁友红.中国实用医药,201608,11(24))进行了1μg/kg和0.5μg/kg静脉泵注右美托咪定对术后失眠影响的研究，结果显示静脉泵注右美托咪定可以安全有效的改善术后失眠。其进一步提及了由于静脉剂型限制，在推广上有一定的局限性；若做成口服缓释剂，可明显增加患者的依从性。
[0008]以上是右美托咪定关于失眠相关的近期研究进展披露。可知：
①
目前右美托咪定仍仅作为镇静的注射制剂市售。该剂型下的失眠症的新适应症相关研究，虽然证实了右美托咪定注射液缩短睡眠潜伏期、延长睡眠时间和剂量呈正相关。然而由于注射液剂型的特点限制，注射用药后人体最大血药浓度与注射剂量密切相关，故注射剂型开发时欲通过提升剂量的方式延长睡眠时间和缩短睡眠潜伏期，就不得不考虑高剂量注射剂带来过高血药浓度引起的副作用影响。
②
右美托咪定注射液剂型用于失眠症，其还存在与用于镇静适应症时相同的低血压、心动过缓及口干等副作用问题。
③
由于注射剂剂型本身限制，其必须由健康护理专业人员静脉内给药，一般难以在没有医院设施和专业技能的情况下使用。
④
虽然袁友红等披露了可以尝试将其研制成类似其他失眠症常见主流药物剂型的口服制剂，但是由于高首过消除效应，经胃口服右美托咪定很可能具有较低的全身生物利用度和更大的反应变异性，临床效果难以预期。综上，如何克服现有缺陷，开发出便于自我施用的右美托咪定失眠症药物，并取得相当的临床效果预期和更低的副作用，是迫切的临床需求。

技术实现思路

[0009]基于背景介绍，现有失眠症主要治疗药物以经口口服制剂为主，右美托咪定由于其本身性质原因改良为口服制剂的临床效果难以预期。舌下粘膜施用的右美托咪定方案，避免了胃肠消除效应影响，但其介入途径仍是与传统失眠症主要治疗药物的途径一致，并存在给药面积有限，给药剂量有限，给药后体内变异系数高等问题。
[0010]依托本专利技术申请人企业自主研发的右美托咪定鼻喷制剂平台优势，本专利技术进一步提出了经鼻给予右美托咪定以治疗失眠症的设想，并发现，与空白制剂相比较，右美托咪定经鼻制剂药物在缩短睡眠潜伏期、延长睡眠时间、缩短药物起效时间、延长持续作用时间等的某一方面或者多方面均有积极的显著差异。即使与注射剂相比较，右美托咪定经鼻制剂药物在缩短睡眠潜伏期、延长睡眠时间、缩短药物起效时间、延长持续作用时间、更低的副作用等的某一方面或者多方面也具有相当或更好的积极效果。具体的，本专利技术鼻喷制剂具备无首过效应、使用方便、适应吞咽障碍患者的优势。在用药时，75ug～200ug及以上均可发挥药效，药效持续时间与缩短入睡时间与剂量呈正相关，且药效(睡眠深度)与剂量非正相关，维持最低有效血药浓度即起到助眠效果。也即意味着剂量虽然增加，睡眠深度与剂量非正相关，不呈现剂量依赖，不会出现深睡甚至昏迷的风险，治疗窗宽，安全性高，无过量使用风险。此外，本专利技术的鼻喷制剂在应用于助眠药物时，与注射剂相比，还能够降低低血压副作用，安全性更高。
[0011]基于以上发现，本专利技术提供了右美托咪定在制备治疗失眠症的药物中的应用，该药物为经鼻给药剂型，具体的经鼻给药剂型可以是多种具体形式，例如滴鼻剂、鼻喷制剂等。
[0012]相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.右美托咪定在制备治疗失眠症的药物中的应用，所述药物为经鼻给药剂型，优选为滴鼻剂或鼻喷制剂。2.一种失眠症的治疗方法，特征是经鼻给予有效量的右美托咪定药物，药物优选以滴鼻剂或鼻喷制剂的形式给予有效量的右美托咪定。3.一种治疗失眠症的药物，其包含治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体，其被配制成适于经鼻递送的剂型，优选为经鼻给药的滴鼻剂或鼻喷制剂。4.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的治疗方法或权利要求3所述的治疗失眠症的药物，所述失眠症选自原发性失眠症或继发性失眠症。5.根据权利要求4所述的应用或治疗方法或药物，失眠症表现包括入睡困难、睡眠维持障碍、睡眠时间过短或睡眠原因导致的疲劳萎靡不振、专注力记忆力下降、情绪不稳、日间瞌睡或社交生活功能损害。6.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的治疗方法或权利要求3所述的治疗失眠症的药物，所述药物中还包含除右美托咪定外的第二治疗剂，第二治疗剂可预混在右美托咪定药物中共同给药，也可以作为单独制剂与右美托咪定药物先后给药；第二治疗剂可选为镇静催眠剂或抗抑郁药剂，优选为BZDs药物、NBZDs药物、褪黑素、褪黑素受体激动剂、食欲素受体激动剂、巴比妥类药物、SSRI药物、SNRI药物、NDRI药物、SARI药物、NRI药物、NaSSA药物、MAOI药物、三环类药物、四环类药物，更优选艾司唑仑、三唑仑、地西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯硝西泮、佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、雷米替胺、苏沃雷生、戊巴比妥钠、曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮、奈法唑酮、瑞波西汀、吗氯贝胺、阿米替林、氯米帕明或米安色林。7.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的治疗方法或权利要求3所述的治疗失眠症的药物，药物中右美托咪定的可选浓度为0.001％～1.3％，优选为0.0125％～0.7％，更优选为0.006％～0.108％，更优选为0.0012％、0.0024％、0.0048％、0.0096％、0.0144％、0.006％、0.02％、0.0592％、0.0593％、0.108％、0.01％、0.03％、0.04％、0.05％、0.07％、0.1％、0.2％、0.4％、0.7％、1％或1.3％；右美托咪定优选为盐酸右美托咪定，当为盐酸右美托咪定时，盐酸右美托咪定在药物中的优选浓度为0.006％～1.54％，更优选为0.015％～0.83％，更优选为0.007％～0.13％。8.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的治疗方法或权利要求3所述的治疗失眠症的药物，药物为鼻喷制剂，该鼻喷制剂每揿释放2.5～650μg的右美托咪定，优选每揿释放5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、75μg、100μg或125μg的右美托咪定。9.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的治疗方法或权利要求3所述的治疗失眠症的药物，药物为鼻喷制剂，该鼻喷制剂的喷雾粒径Dv90值为50～152.1μm，更优选为52～142μm，进一步优选为51～66μm、66～81μm、81～104μm或104～152.1μm。10.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的治疗方法或权利要求3所述的治疗失眠症的药物，药物包含载剂水和防腐剂，防腐剂为阳离子表面活性剂类防腐剂、对羟基苯甲酸酯类防腐剂和非芳香醇类防腐剂中的一种或两种以上的组合，所述阳离子表面活性剂可选择为苯扎氯铵、苯扎溴铵或苄索溴铵，所述对羟基苯甲酸酯类防腐剂可选择为对羟基
苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丙酯钠或对羟基苯甲酸甲酯钠，所述非芳香的醇类防腐剂可选择为丙二醇或三氯叔丁醇；防腐剂进一步优选为苯扎氯铵、苯扎溴铵、丙二醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种以上的组合；防腐剂优选为苯扎氯铵或苯扎溴铵时，其浓度优选为0.002％以上，更优选0.01％以上，更优选为0.02％以上，更优选为0.01％～0.2％，更优选为0.002％、0.005％、0.0075％、0.01％、0.0125％、0.015％、0.02％、0.05％、0.1％或0.2％；防腐剂优选为对羟基苯甲酸甲酯时，其浓度优选为0.01％以上，更优选为0.01％～0.25％，更优选为0.01％、0.02％、0.04％、0.05％、0.1％、0.15％或0.25％；防腐剂优选为对羟基苯甲酸丙酯时，其浓度优选为0.01％以上，更优选为0.02％以上，更优选为0.02％～0.075％，更优选为0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％或0.07％；防腐剂优选为丙二醇时，其浓度优选为0.05％以上，更优选为0.05％～30％，更优选为0.1％～10％，更优选为0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、5％或10％；防腐剂优选为三氯叔丁醇时，其浓度优选为0.05％以上，更优选为0.05％～0.75％，更优选为0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王万，王震宇，周璇，张宾，石新玥，袁林华，侯曙光，
申请(专利权)人：四川普锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：