一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物、药物制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种含苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物及其制备方法和在中枢神经领域的应用，所述苯酚衍生物为式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。药学上可接受的盐或前药。药学上可接受的盐或前药。

【技术实现步骤摘要】
一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物、药物制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及一种苯酚衍生物和依托咪酯的药物组合物及其在中枢神经领域的应用。

技术介绍

[0002]丙泊酚可激活多种GABA
A
受体亚型，是一个临床上成熟的静脉麻醉药，广泛用于全身麻醉的诱导和维持，具有起效快、易苏醒等优点。
[0003]然而，丙泊酚也有显而易见的局限性和缺点。据报道，约70％的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或不适(Pascale Picard(2000).Anesthesia&Analgesia,90,963-969)。虽然有报道用其他药物预处理或联合用药的方法可降低丙泊酚注射疼痛的发生率和严重程度(C.H.Tan等(1998).Anaesthesia,53,302
–
305)，但这种疼痛仍难以避免。给药剂量一般为2.0～2.5mg/kg，一般与止痛剂配合使用，用于麻醉诱导部分的丙泊酚注射液，可以以大于20∶1的比例与0.5W/V％或1W/V％的利多卡因注射液混合使用，来减少注射疼痛。
[0004]丙泊酚已被证明可降低收缩压，舒张压和平均动脉血压，因此在临床上会引起低血压。同时，呼吸抑制也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。这些不良反应很大程度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用，如心血管疾病，脑损伤和慢性低血压。
[0005]国际专利申请WO2014180305公开了丙泊酚类似物，其是一种高脂溶性物质，直接给予到血流中，可引起麻醉的迅速起效，特别是化合物1等相关结构具有良好的麻醉效果，化合物1结构如下所示：
[0006][0007]依托咪酯是一种作用强、短效的非巴比妥类催眠性静脉麻醉药，安全性大，也是麻醉诱导常用的药物之一。使用常规剂量时，它对呼吸和循环系统的影响较小，能保持患者血流动力学的稳定。对于恶性高热、叶琳症患者及孕妇，应用依托咪酷均比较安全。可轻微扩张冠脉，降颅内压和维持脑灌注，尤其适用于老年、冠心病、高血压、休克患者。但依托咪酯应用后会出现肌阵挛、致癫痫样作用、恶心呕吐、抑制肾上腺皮质内甾体的合成等副作用。
[0008]基于现有技术中的不足，对提供一种稳定性好、药效高、用量少、安全性好、副作用少、减少注射疼痛、顺应性好或成本低的静脉麻醉药存在需求。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供一种含有依托咪酯和通式(I)所示化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物，其中依托咪酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的摩尔比为1：0.01～1：15，
[0010][0011]其中R1和R2各自独立的选自C
1-4
烷基或C
3-6
环烷基；n选自1或2；
[0012]优选地，R1选自甲基、乙基或异丙基；R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
[0013]在本专利技术的优选方案中，所述药物组合物中的通式(I)化合物选自以下结构之一：
[0014][0015]在本专利技术的优选方案中，所述药物组合物中的通式(I)化合物选自以下结构：
[0016][0017]在本专利技术的优选方案中，所述药物组合物中的依托咪酯与通式(I)化合物的摩尔比为1：0.05～1：10，优选1：0.1～1：10，进一步优选1：0.6、1：1.5、1：3或1：6。
[0018]本专利技术还提供一种含有依托咪酯和通式(I)所示化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物，通式(I)所示化合物的定义如上文所定义，
[0019][0020]其中所述药物组合物中的依托咪酯与通式(I)化合物的质量比为1：0.05～1：10，优选1：0.1～1：10，优选1：0.5、1：1.25、1：1.67、1：2.0、1：2.5、1：3.33、1：5、1:6.67或者1：10，更优选1：0.5、1：1.25、1：2.5或1：5。
[0021]本专利技术涉及一种含有依托咪酯和通式(I)所示化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物，其中将所述的药物组合物中这两种药品按比例混合成混合溶液后销售，或是按比例分装于不同容器中绑定销售。
[0022]本专利技术还涉及一种药物制剂，所述药物制剂中的活性成分包含依托米酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中依托咪酯与通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的摩尔比为1：0.05～1：10，优选1：0.1～1：10，进一步优选1：0.6、1：1.5、1：3或1：6；或者依托咪酯与通式(I)化合物的质量比为1：0.05～1：10，优选1：0.1～1：10，进一步优选1：0.5、1：1.25、1：1.67、1：2.0、1：2.5、1：2.5、1：
3.33、1：5、1:6.67或者1：10，更进一步优选1：0.5、1：1.25、1：2.5或1：5。
[0023][0024]其中R1和R2各自独立的选自C
1-4
烷基或C
3-6
环烷基；n选自1或2。
[0025]优选地，R1选自甲基、乙基或异丙基；R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
[0026]在本专利技术的优选方案中，所述药物制剂中的通式(I)化合物选自以下结构之一：
[0027][0028]优选化合物1。
[0029]在本专利技术的一个方案中，所述的药物制剂为水溶液制剂，包含：
[0030]1)依托咪酯，其含量为0.01w/v％～5w/v％，优选0.05w/v％～3w/v％，进一步优选0.1w/v％～2w/v％；通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其含量为0.01w/v％～5w/v％；优选0.05w/v％～3w/v％；进一步优选0.1w/v％～2w/v％；
[0031]2)增溶剂，其含量为0.1w/v％～20w/v％；优选0.1w/v％～15w/v％；进一步优选0.2w/v％～10w/v％；
[0032]3)潜溶剂，其含量为0w/v％～w/v30％；优选0.1w/v％～20w/v％；进一步优选0.1w/v％～10w/v％。
[0033]优选地，所述的增溶剂选自吐温-80、吐温-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(即solutol HS15)或泊洛沙姆中的任一种或任几种任意比例的混合物；优选吐温-80、吐温-20或聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(即Solutol HS15)；所述的潜溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的任一种或任几种任意比例的混合物。
[0034]在本专利技术的另一个方案中，所述的药物制剂为冻干制剂，包含：
[0035]1)依托咪酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药；
[0036]2)增溶剂；
[0037]3)潜溶剂；
[0038]4)填充剂。
[0039]在本专利技术的冻干制剂的制备过程中，其配液完毕、待本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有依托咪酯和通式(I)所示化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物，其特征在于依托咪酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的摩尔比为1：0.01～1：15，其中R1和R2各自独立的选自C
1-4
烷基或C
3-6
环烷基；n选自1或2。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：R1选自甲基、乙基或异丙基；R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物选自以下结构之一：3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于通式(I)化合物选自以下结构之一：或者4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于依托咪酯与通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的摩尔比为1：0.05～1：10，优选1：0.1～1：10，更优选1：0.6、1：1.5、1：3或1：6。5.一种含有依托咪酯和通式(I)所示化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的药物组合物，通式(I)所示化合物的定义同权利要求3一致，其特征在于依托咪酯与通式(I)化合物的质量比为1：0.05～1：15，优选1：0.5～1：10，更优选1：0.5、1：1.25、1：1.67、1：2.0、1：2.5、1：2.5、1：3.33、1：5、1:6.67或者1：10。6.一种药物制剂，其特征在于包含活性成分，所述的活性成分包含依托米酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中依托咪酯与通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的摩尔比为1：0.05～1：10；其中R1和R2各自独立的选自C
1-4
烷基或C
3-6
环烷基；n选自1或2。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，R1选自甲基、乙基或异丙基；R2选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于通式(I)化合物的定义与权利要求3一致。9.一种药物制剂，其特征在于包含活性成分，所述的活性成分包含依托米酯和通式(I)化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中包含0.01w/v％～5w/v％的依托咪酯、0.01w/v％～5w/v％的通式(I)化合物通式(I)所示化合物的定义同权利要求3一致。10.根据权利要求6-9任一项所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂为水溶液制剂、冻干制剂或脂肪乳剂。11.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为水溶液制剂，包含0.01w/v％～5w/v％的依托咪酯、0.01w/v％～5w/v％的通式(I)化合物、0.1w/v％～20w/v％的增溶剂和0～30w/v％的潜溶剂。12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于所述水溶液制剂包含0.05w/v％～3w/v％的依托咪酯、0.05w/v％～3w/v％的通式(I)化合物、0.1w/v％～15w/v％的增溶剂、0.1w/v％～20w/v％的潜溶剂，优选地，所述水溶液制剂包含0.1w/v％～2w/v％的依托咪酯、0.1w/v％～2w/v％的通式(I)化合物、0.2w/v％～10w/v％的增溶剂、0.1w/v％～10w/v％的潜溶剂。13.根据权利要求11或12所述的药物制剂，其特征在于：所述的增溶剂选自吐温-80、吐温-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任一种或任几种任意比例的混合物；所述的潜溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的任一种或任几种任意比例的混合物。14.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为冻干制剂，其配液完毕、待冻干的溶液包含0.01w/v％～5w/v％的依托咪酯、0.01w/v％～5w/v％的通式(I)化合物、0.1w/v％～20w/v％的增溶剂、0～30w/v％的潜溶剂和1w/v％～30w/v％的填充剂。15.根据权利要求14所述的药物制剂，其特征在于配液完毕、待冻干的溶液包含0.05w/v％～3w/v％的依托咪酯、0.05w/v％～3w/v％的通式(I)化合物、0.1w/v％～15w/v％的增溶剂、0.1w/v％～20w/v％的潜溶剂和3w/v％～15w/v％的填充剂，优选地，配液完毕、待冻干的溶液包含0.1w/v％～2w/v％的依托咪酯、0.1w/v％～2w/v％的通式(I)化合物、和0.2w/v％～10w/v％的增溶剂、0.1w/v％～10w/v％的潜溶剂和5w/v％～10w/v％的填充剂。16.根据权利要求14或15所述的药物制剂，其特征在于：所述的增溶剂选自吐温-80、吐温-20、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任一种或任几种任意...

【专利技术属性】
技术研发人员：严庞科，郑伟，倪佳，余彦，莫毅，陈娅姝，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：