在连续流管式反应器中合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法技术

本发明专利技术涉及医药合成技术领域，尤其是在连续流管式反应器中合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法。具体为：在连续流管式反应器中，以异硫氰酸苯酯和叠氮化钠为原料，无需使用催化剂，合成目标产物。本发明专利技术方法采用连续流管式反应器，整个反应过程从传统工艺的数小时甚至数十小时缩短至只需几十秒，极大缩短了反应时间，能耗也大大降低；反应液始终保持流动状态，反应物接触面积大，自动化程度高，方便控制，效率高，节约时间与人力成本，收率达90%以上，目标产物选择性可达100%。产物选择性可达100%。产物选择性可达100%。

【技术实现步骤摘要】
在连续流管式反应器中合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体领域为制备1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑的方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙，化学名称为双
‑
[E
‑7‑
[4
‑
(4
‑
氟基苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰基)氨基]‑
嘧啶
‑5‑
基](3R,5S)
‑
3,5
‑
二羟基庚
‑6‑
烯酸]钙盐(2:1)，CAS号是147098
‑
20
‑
2，是一种选择性HMG
‑
CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。其结构式如下：。
[0003]瑞舒伐他汀钙可用于治疗高脂血症。在生产过程中，常以1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑等为中间体而制得。
[0004]目前，用来制备1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑的方法中使用比较普遍的是以下传统的工艺路线（PCT专利WO2020238369A1；中国专利CN108947922B等），如线路（1）所示。总收率可达93%，但该方法使用传统的生产设备，反应时间长达数小时甚至数十小时，操作过程繁琐，工艺成本较高。

技术实现思路
<br/>[0005]本专利技术的目的在于提供一种在连续流管式反应器中合成1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑的方法，其反应过程得到简化、反应时间大大缩减、反应效率高、生产设备操作简单，解决了现有制备工艺存在的反应用时长、操作过程繁琐等问题。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：所述1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑的化学结构式E4为。
[0007]本专利技术所述的在连续流管式反应器中制备1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑的方法，同样适
用于的化合物：，1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑因互变异构，上述两种不同结构，实质上属于同一种物质。
[0008]在连续流管式反应器中，以异硫氰酸苯酯（化合物a）和叠氮化钠（化合物b）为原料，制备化合物E4，反应式如下：。
[0009]本专利技术在连续流管式反应器中制备1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑的方法，按照下述步骤进行：制备物料A：将异硫氰酸苯酯置于原料罐A中，备用；制备物料B：将叠氮化钠加入纯化水中，搅拌使其混合均匀，配制叠氮化钠水溶液；将物料A、B分别通入预热器中进行预热，设定温度由外部换热器进行控制；预热好的物料通过流量控制改变化合物a、化合物b的投料摩尔比为1：（0.55~3.26），一起输送至连续流管式反应器1中，在特定温度下混合并进行反应12~95s；反应温度为85~95℃，设定温度由外部换热器进行控制；换热介质Ⅰ为导热油或水；即得叠氮化反应产物料液；所述料液经冷却盘管3冷却至室温，换热介质Ⅱ为水或冰水混合物，进入后处理阶段；对反应后的物料进行酸化、离心、清洗、干燥，得到目标化合物E1。
[0010]本专利技术所述的化合物a、化合物b的投料摩尔比为1：1；所述叠氮化钠水溶液中，叠氮化钠的质量分数为9%；反应温度为92
±
3℃；反应时间为35s。
[0011]本专利技术连续流管式反应器系统包括原料预热、混合反应、产物降温三部分，所以需要原料预热器、管式反应器、冷却盘管三个模块，其中，管式反应器的长度由反应时间决定。三个模块的连接方式为：两个原料预热器之间并联，然后和管式反应器串联，再和冷却盘管串联。
[0012]本专利技术中，管式反应器与冷却盘管均为螺旋式管状结构，有利于增大反应物之间的接触面积，以便反应更加完全，并且使产物降温更迅速。
[0013]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：（1）本专利技术采用连续流管式反应器，整个反应过程从传统工艺的数小时甚至数十小时缩短至只需几十秒，极大缩短了反应时间，能耗也大大降低；（2）本专利技术采用连续流管式反应器，反应液始终保持流动状态，可以增加物料接触面积，使反应物完全转化，转化率和产物选择性均较高；（3）本专利技术设备操作简单，自动化程度高，节约时间与人力成本；（4）本专利技术方法整个过程用时少，能够有效抑制长时间高温下产生的副产物，提高收率与目标产物选择性。
附图说明
[0014]图1是本专利技术所使用的连续流管式反应器系统装置图；1
‑
管式反应器，21
‑
换热介质Ⅰ，22
‑
换热介质Ⅱ，3
‑
冷却盘管。
具体实施方式
[0015]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0016]实施例1管式反应器长度根据反应时间确定，换热介质Ⅰ为导热油，换热介质Ⅱ为冰水混合物。
[0017]制备物料A：将异硫氰酸苯酯（883g）置于原料罐A中（该原料罐底部通过阀门与管式反应器相应的进料管道相连），备用；制备物料B：将叠氮化钠（90g）加入纯化水（910g）中，搅拌使其混合均匀，配制9wt.%叠氮化钠水溶液，置于原料罐B（该原料罐底部通过阀门与管式反应器相应的进料管道相连）中备用；打开原料罐A和B底部的阀门，通过计数泵分别将物料A、B输送至预热器中进行预热，设定换热器温度为92℃，以使原料温度预热为92
±
3℃；设置原料A、B单位时间内的质量流速比为1:5.34，则异硫氰酸苯酯与叠氮化钠的摩尔配比为1:1；将原料A、B输送至连续流管式反应器中，在92
±
3℃下混合并进行反应35s，得叠氮化反应产物料液。
[0018]分多次取冷却后的料液（每次300g），加入10g活性炭进行脱色处理，搅拌均匀后过滤除去活性炭，加入纯化水300g，在搅拌条件下滴加3N 盐酸，使物料pH为3，在室温下进行酸化处理；用200g纯化水对其进行洗涤，再离心，将所得固体在减压条件下进行干燥，得到目标化合物E4。异硫氰酸苯酯的转化率为97.8%，收率为97.5%，E4选择性为100%。
[0019]实施例2~9按照实施例1中公开的方式，仅分别改变投料比或其他条件，详见表1。
[0020]注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。
[0021]表1 不同的反应条件与结果
实施例n
a
：n
b
反应温度/℃反应时间/sNaN3质量分数/wt.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在连续流管式反应器中合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体为1
‑
苯基
‑5‑
巯基四氮唑，化学结构式E4为，其特征在于，在连续流管式反应器中，以异硫氰酸苯酯（化合物a）和叠氮化钠（化合物b）为原料，无需使用催化剂，制备化合物E4，反应式如下：；按照下述步骤进行：步骤（1）：将异硫氰酸苯酯置于原料罐A中，得物料A；步骤（2）：将叠氮化钠加入纯化水中，搅拌使其混合均匀，配制叠氮化钠水溶液，得物料B；步骤（3）：将物料A、B分别通入预热器中进行预热，设定温度由预热器内部换热介质Ⅰ进行控制；步骤（4）：将步骤（3）中预热好的物料通过计数泵改变化合物a、化合物b的投料摩尔比，一起输送至连续流管式反应器（1）中，设定温度由连续流管式反应器内部换热介质Ⅰ进行控制，混合后进行反应；即得叠氮化反应产物料液；步骤（5）：步骤（4）所述料液经冷却盘管（3）冷却至室温，由冷却盘管外部换热介质Ⅱ进行冷却，进入后处理阶段；步骤（6）：对步骤（5）反应后的物料进行酸化、离心、清洗、干燥，得到目标化合物E4。2.根据权利要求1所述的在连续...

【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，李大伟，陈本顺，徐春涛，江涛，张维冰，邱磊，于娜娜，仲召亮，陆梦云，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：