一种四氮唑沙坦类原料药中致突变性叠氮杂质的合成方法技术

一种四氮唑沙坦类原料药中致突变性叠氮杂质的合成方法，沙坦类中间体N

【技术实现步骤摘要】
一种四氮唑沙坦类原料药中致突变性叠氮杂质的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种四氮唑沙坦类原料药中致突变性叠氮杂质的合成方法，属于医药


技术介绍

[0002]沙坦类降压药都是长效降压药，且较普利类药物有明显的优势，不会引起干咳，不良反应较少。沙坦类药物对心、脑和肾脏也都有良好的器官保护作用。
[0003]但是随着人们对沙坦类降压药的不断探索研究，2018年FDA更新调查公告缬沙坦中含有NDEA、NDMA基因毒性杂质（亚硝胺类杂质），国内外各个药企不仅在缬沙坦中，且在其他沙坦类药物中也进行了调查研究。2019年FDA更新调查公告，氯沙坦钾中含有NMBA基因毒性杂质，NMBA是ARB药物中检测到的第三种亚硝基杂质。2021年EDQM发布公告，调查发现在四氮唑沙坦类药物中有叠氮类致突变性杂质Tr
‑
AZIDO和AZIDO。虽然只有少数厂家的药物中有，但也引起了一场风波，很多厂家开始注意此杂质，且开始研究此杂质的限度要求。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种四氮唑沙坦类原料药中致突变性叠氮杂质的合成方法，以沙坦类中间体N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑(BBTT)为起始物料，再与叠氮化钠反应，加水猝灭后，经溶剂提取，蒸除溶剂得三苯基叠氮杂质Tr
‑
AZIDO；三苯基叠氮杂质在酸性条件下脱三苯基保护，经碱水洗涤，碱水层加入溶剂调酸使目标产物提取至溶剂层中，浓缩干溶剂得叠氮杂质AZIDO。最终得到的产品Tr
‑
AZIDO纯度高于95%，收率高于85%，外观为白色结晶性粉末；得到的产品AZIDO纯度高于98%，收率高于80%，外观为白色结晶性粉末。
[0005]实现本专利技术目的所采取的技术方案如下：以沙坦类中间体N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑(BBTT)为起始物料，与叠氮化钠反应，加水猝灭后，经溶剂提取，蒸除溶剂得三苯基叠氮杂质5
‑
(4'
‑
(叠氮甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]‑2‑
基)
‑2‑
三苯甲基
‑
2H
‑
四唑（Tr
‑
AZIDO）；三苯基叠氮杂质在酸性条件下脱三苯基保护，经碱水洗涤，碱水层加入溶剂调酸使目标产物提取至溶剂层中，浓缩干溶剂得叠氮杂质5
‑
(4'
‑
(叠氮甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]‑2‑
基)
‑
2H
‑
四唑（AZIDO），原料BBTT的纯度为95%
‑
99%；（1）合成5
‑
(4'
‑
(叠氮甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]‑2‑
基)
‑2‑
三苯甲基
‑
2H
‑
四唑（Tr
‑
81.1g，纯度95.9%。
[0014]（二）、5
‑
(4'
‑
(叠氮甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]‑2‑
基)
‑
2H
‑
四唑（AZIDO）的合成实施例1250ml四口烧瓶中加入Tr
‑
AZIDO 20g、丙酮100g、盐酸（31%）5g，升温至50℃反应4小时，减压蒸干丙酮，加入乙酸乙酯 50g，用液碱（32%）调pH=12,搅拌30min，静置30min，分出上层溶剂层，下层水层加入乙酸乙酯 50g，搅拌下滴加31%盐酸调pH=2。继续搅拌30min，静置30min，分出上层EA层蒸干，加入正己烷20g，降温至0
‑
5℃，搅拌析晶2小时，抽滤得9.5g，HPLC检测纯度为99.0%。
[0015]实施例2250ml四口烧瓶中加入Tr
‑
AZIDO 20g、甲苯80g、盐酸（31%）5g，升温至50℃反应4小时，用液碱（32%）调pH=12,搅拌30min，静置30min，分出上层溶剂层，下层水层加入二氯甲烷 50g，搅拌下滴加31%盐酸调pH=3。继续搅拌30min，静置30min，分出下层二氯甲烷，蒸干，加入正己烷20g，降温至0
‑
5℃，搅拌析晶2小时，抽滤得9.0g，HPLC检测纯度为98.8%。
[0016]实施例3250ml四口烧瓶中加入Tr
‑
AZIDO 20g、甲苯80g、冰乙酸8g，升温至60℃反应4小时，用碳酸钾水溶液（20%）调pH=12,搅拌30min，静置30min，分出上层溶剂层，下层水层加入二氯甲烷 50g，搅拌下滴加31%盐酸调pH=3。继续搅拌30min，静置30min，分出下层二氯甲烷层蒸干，加入正己烷20.0g，降温至0
‑
5℃，搅拌析晶2小时，抽滤得8.6g，HPLC检测纯度为98.6%。
[0017]HPLC的检测方法为：色谱柱: ODS
‑
C18 (250* 4.6 mm, 5 μm)，乙腈:水（磷酸调pH=3.2）=3:1，波长220nm，流速1.0mL/min。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四氮唑沙坦类原料药中致突变性叠氮杂质的合成方法，其特征在于：以沙坦类中间体N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑(BBTT)为起始物料，与叠氮化钠反应，加水猝灭后，经溶剂提取，蒸除溶剂得三苯基叠氮杂质5
‑
(4'
‑
(叠氮甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑2‑
三苯甲基
‑
2H
‑
四唑；三苯基叠氮杂质在酸性条件下脱三苯基保护，经碱水洗涤，碱水层加入溶剂调酸使目标产物提取至溶剂层中，浓缩干溶剂得叠氮杂质5
‑
(4'
‑
(叠氮甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑
2H
‑
四唑，原料BBTT的纯度为95%
‑
99%；（1）合成5
‑
(4'
‑
(叠氮甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑2‑
三苯甲基
‑
2H
‑
四唑:所述反应溶剂为DMF，提取用的溶剂为二氯甲烷，反应温度为20
‑
100℃；反应溶剂DMF与N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑的质量比为1
‑
10，所述叠氮化钠与N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑的质量比为0.12
‑
0.35；（2）合成5
‑
(4'
‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏冬，邢学达，郑乾坤，余磊，王梦辉，
申请(专利权)人：河南华商药业有限公司，
类型：发明
国别省市：