一种联苯四氮唑丙酮加合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种奥美沙坦酯新杂质联苯四氮唑丙酮加合物(I)及其制备方法。该物质的制备方法如下：4

【技术实现步骤摘要】
一种联苯四氮唑丙酮加合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，特别涉及一种奥美沙坦酯新杂质联苯四氮唑丙酮加合物(I)及其制备方法。

技术介绍

[0002]奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是由日本Sankyo(三共公司)和美国Forest Laboratories共同开发的一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，2002年5月以商品名在美国上市，用于治疗原发性高血压，具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。其化学名为2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2,3-碳酸酯，结构式如下式：
[0003][0004]在奥美沙坦酯的合成工艺中，我们发现，正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，特别是在某些工艺参数控制不到位的情况下，部分异常批次生产的奥美沙坦酯产品中该杂质含量甚至高达0.4％，因此有必要调查清楚该杂质的产生来源，解析出它的结构，并合成该杂质对照品以供后续的质量研究及工艺改进工作。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种奥美沙坦酯新的未知杂质联苯四氮唑丙酮加合物(I)及其制备方法，用于支持该杂质的质量研究及分析方法开发工作，并用于支持关于该杂质控制的奥美沙坦酯工艺改进。
[0006]本专利技术首先提供了一种奥美沙坦酯新的未知杂质，命名为联苯四氮唑丙酮加合物，其结构式如下所示：
[0007][0008]通过高分辨质谱液质联用(LC-HRMS)及核磁共振结构表征，确定了奥美沙坦酯工艺中的一个关键未知杂质为联苯四氮唑丙酮加合物(I)，并且该杂质未收载于任何官方药
典及文献报道中。
[0009]本专利技术更进一步地对联苯四氮唑丙酮加合物(I)的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行了解析，该化合物编号如下所示：
[0010][0011]表1为联苯四氮唑丙酮加合物(I)核磁共振氢谱解析：
[0012]表1
[0013]质子类型化学位移(ppm)峰型归属H编号质子数C-H2.07sH-142C-H2.73tH-173C-H2.74tH-152C-H6.96dH-9/132C-H7.12dH-10/122C-H7.51ddH-41C-H7.53tH-51C-H7.59dH-31C-H7.64dH-61
[0014]表2为联苯四氮唑丙酮加合物(I)核磁共振碳谱解析：
[0015]表2
[0016][0017][0018]本专利技术提供的联苯四氮唑丙酮加合物(I)经高效液相-高分辨质谱联用仪器(HPLC-HRMS)检测，ESI正离子模式其[M+H]+
精确分子质量为293.1398，[M+K]+
精确分子质量为331.0957，匹配分子式为C
17
H
16
N4O，匹配误差为0.34ppm。
[0019]本专利技术的第二个方面是提供了一种联苯四氮唑丙酮加合物(I)的制备方法，合成反应式如下：
[0020][0021]包括以下步骤：
[0022](1)4-溴甲基三苯基甲基联苯四氮唑(II)与式IV化合物在碱1存在下,在有机溶剂中，发生缩合反应得到式III化合物；
[0023](2)再向步骤1)得到的反应液中加入碱2进行水解反应；
[0024](3)在水解反应结束后加酸将反应体系调pH至0～5，再加热至20～60℃，得到联苯四氮唑丙酮加合物(I)；
[0025]其中式IV化合物中的R选自直链或支链的C1-C6烷基。
[0026]优选地，所述步骤(1)中的碱1选自无机碱或有机碱的一种或多种；其中无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙、氨基钠、磷酸钠或磷酸钾；更
进一步优选为碳酸钾和碳酸钠；有机碱选自四甲基碳酸铵、四甲基氢氧化铵、四丁基碳酸铵、三丁基苄基碳酸铵、叔丁醇钾、叔丁醇钠；更进一步优选为四甲基碳酸铵、四丁基碳酸铵、三丁基苄基碳酸铵。
[0027]优选地，所述步骤(1)中式IV化合物、碱1与4-溴甲基三苯基甲基联苯四氮唑的摩尔比为1:1.5:1～10:10:1。
[0028]优选地，所述步骤(1)的有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
[0029]优选地，所述步骤(1)中反应温度为20～100℃，更进一步优选为60～80℃；反应时间为1～36小时；更进一步优选为12～18小时。
[0030]优选地，所述步骤(2)中碱2选自无机碱或有机碱的一种或多种；其中无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙、氨基钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸钾，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化锂及氢化钙；有机碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾，优选为甲醇钠、乙醇钠。
[0031]优选地，所述步骤(2)中酸为无机酸或有机酸的一种或多种；其中无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、高溴酸及硝酸，优选为硫酸、盐酸；有机酸选自甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸，优选为三氟乙酸、甲磺酸。
[0032]优选地，所述步骤(2)的反应温度为10～65℃，优选为35～60℃；反应时间为0.5小时～24小时，优选为2小时～20小时；步骤3)的反应温度为10～65℃，优选为35～60℃；反应时间为0.5小时～3小时；步骤3)的pH范围优选为1～2。
[0033]另一方面，本专利技术还提供了一种联苯四氮唑丙酮加合物(I)在改进奥美沙坦酯工艺及奥美沙坦酯质量研究中的用途。具体地可用于奥美沙坦酯粗品及成品分析过程中，以便对该杂质进行准确定位及外标法定量研究，具有很强的实际运用价值。同时，通过研究该杂质的产生机理，在奥美沙坦酯合成过程我们发现，由于反应物咪唑酯及三苯甲基溴代联苯四氮唑结构式相对复杂，在常规的溶剂中溶解度均不是太好，但我们通过溶剂筛选发现，丙酮对这些反应物及最终的产物均有良好的溶解性并且随着反应温度变化溶解度差异较大，因此丙酮非常适合当粗品工序的反应溶剂及结晶溶剂；同时我们进一步发现，不同的反应温度及反应时间下，不同批次的奥美沙坦酯粗品中联苯四氮唑丙酮加合物的含量会在0.45％到0.05％水平之间波动，因此合成出此联苯四氮唑丙酮加合物对照品可以更好地指导实际车间生产出含有联苯四氮唑丙酮加合物＜0.1％的奥美沙坦酯成品，为奥美沙坦酯成品中联苯四氮唑丙酮加合物的杂质含量控制提供了杂质对照品，可以实现杂质的准确定量，具有较强的现实意义。
附图说明
[0034]图1为联苯四氮唑丙酮加合物的核磁共振氢谱(400MHz)；
[0035]图2为联苯四氮唑丙酮加合物的核磁共振碳谱(400MHz)；
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥美沙坦酯杂质，即联苯四氮唑丙酮加合物，其结构如式I所示：2.一种根据权利要求1所述联苯四氮唑丙酮加合物(I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)4-溴甲基三苯基甲基联苯四氮唑(II)与式IV化合物在碱1存在下,在有机溶剂中，发生缩合反应得到式III化合物；(2)再向步骤1)得到的反应液中加入碱2进行水解反应；(3)在水解反应结束后加酸将反应体系调PH至0～5，再加热至20～60℃，得到联苯四氮唑丙酮加合物(I)；其中式IV化合物中的R选自直链或支链的C1-C6烷基。3.根据权利要求2所述联苯四氮唑丙酮加合物(I)的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱1选自无机碱或有机碱的一种或多种；其中无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、氢化钙、氨基钠、磷酸钠或磷酸钾；优选为碳酸钾和碳酸钠；有机碱选自四甲基碳酸铵、四甲基氢氧化铵、四丁基碳酸铵、三丁基苄基碳酸铵、叔丁醇钾、叔丁醇钠；优选为四甲基碳酸铵、四丁基碳酸铵、三丁基苄基碳酸铵。4.根据权利要求2所述联苯四氮唑丙酮加合物(I)的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中式IV化合物、碱1与4-溴甲基三苯基甲基联苯四氮唑的摩尔比为1:1.5:1～10:10:1。5.根据权利要求2所述联苯四氮唑丙酮加合物(I)的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的有机溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或多种。6.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：林金生，汪劭岚，朱文泉，陈文斌，李敏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：