一种缬沙坦的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种缬沙坦的合成工艺，属于医药合成技术领域，包括以下步骤：将DMF、L

【技术实现步骤摘要】
一种缬沙坦的合成工艺


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体地，涉及一种缬沙坦的合成工艺。

技术介绍

[0002]缬沙坦，化学名为(S)
‑
N
‑
戊酰基
‑
N
‑
[[2
’‑
(1H
‑5‑
四氮唑
‑
基)[1,1'
‑
联苯]‑4‑
基]甲基]缬氨酸，商品名为代文(Diovan)，其具有一个手性中心，存在一对光学对映体，其中S
‑
对映体具有生物活性，而R
‑
对映体无生物活性。
[0003]传统制备工艺中利用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环，污染大，危险性高，并且中国药典规定缬沙坦中R
‑
构型的含量不超过1.0％，在该药生产过程中，必须控制R
‑
对映体的含量，由于缬沙坦分子结构中手性中心连接三个特殊基团，分别是羧基、异丙基和多芳环基团，依据“三点作用”手性识别机理，缬沙坦结构中的羧基可以提供离子交换位点，异丙基基团可以提供空间位阻作用位点，多芳环基团可以提高π
‑
π作用位点，通过阳离子交换作用、空间位阻作用、π
‑
π作用为出发点，设计一种手性固定相，对R型和S型缬沙坦进行选择性吸附，提高缬沙坦中S
‑
对映体的含量，并且简化合成工艺，提高生产效率是目前需要解决的技术问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种缬沙坦的合成工艺，以解决上述
技术介绍
中所提及的问题。
[0005]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0006]一种缬沙坦的合成工艺，包括以下步骤：
[0007]步骤1、向三口烧瓶中依次加入DMF、L
‑
缬氨酸甲酯盐酸盐和N,N
‑
二异丙基乙胺，5℃下磁力搅拌，滴加正戊酰氯，滴加结束后，室温搅拌反应1.5h，反应结束后，将反应产物转移至冰水中，搅拌，静置，分层，有机相减压浓缩至恒重，得到中间产物a；其中DMF、L
‑
缬氨酸甲酯盐酸盐和N,N
‑
二异丙基乙胺的用量比为200
‑
230mL：100mmol：250mmol；
[0008]利用L
‑
缬氨酸甲酯盐酸盐和正戊酰氯发生缩合反应得到中间产物a，反应过程如下：
[0009][0010]步骤2、将四氢呋喃、N,N
‑
二异丙基乙胺、氢化钠、中间产物a和N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑依次加入三口烧瓶中，磁力搅拌，回流反应4h，TLC检测反应完毕，过滤，将滤液浓缩至原体积的1/3，然后加入质量分数35％的乙醇溶液，搅拌，静置，分层，有机相减压浓缩至恒重，得到中间产物b，其中四氢呋喃、N,N
‑
二异丙基乙胺、中间产物a和N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑的用量比为250
‑
280mL：60mmol：
80mmol：75mmol；氢化钠的用量为N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑和中间产物a总质量的5
‑
10％；
[0011]利用中间产物a和N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑在拔氢剂和缩合剂的作用，发生化学反应得到中间产物b，反应过程如下：
[0012][0013]步骤3、向三口烧瓶中加入甲醇、中间产物b和浓盐酸，室温条件下搅拌反应3h，反应结束后，抽滤，滤液中加入氢氧化钠调节pH至7，然后浓缩至恒重，得到中间产物c，将中间产物c、二氯甲烷和浓度0.5mol/L的氢氧化钠溶液加入反应釜中，室温下搅拌反应4
‑
6h，反应结束后，静置，分层，水相用二氯甲烷萃取2
‑
3次，水层冰水浴降温至5℃以下，盐酸调节pH为3.0，析出固体，搅拌结晶后降温至0℃，抽滤，滤饼水洗后加入乙酸乙酯，加热溶解，活性炭脱色，滤液降温至0℃，结晶后抽滤，洗涤3
‑
5次，50℃下真空干燥至恒重，得到缬沙坦粗品；其中甲醇、中间产物b和浓盐酸的用量比为250mL：20
‑
25g：2mL，浓盐酸质量分数37％，中间产物c、二氯甲烷和浓度0.5mol/L的氢氧化钠溶液的用量比为10.1
‑
10.8g：200mL：100
‑
110mL；
[0014]先将中间产物b脱保护基团得到中间产物c，再将中间产物c于碱性条件下水解得到缬沙坦粗品，反应过程如下：
[0015][0016]步骤4、将缬沙坦粗品进行手性分离，将缬沙坦粗品溶于甲醇中得到0.1mg/mL的缬沙坦甲醇溶液，加入手性固定相，固液比为1：10，25℃水浴下振荡2h，取上层液收集，浓缩至恒重，得到目标产物缬沙坦。
[0017]进一步地，所述手性固定相由以下步骤制成：
[0018]步骤S1、将奎宁分散于甲苯中，回流反应3h，反应结束后，冷却至室温，加入4
‑
硝基苯基氯甲酸酯，室温下，转速60
‑
80r/min搅拌反应24h，反应结束后，过滤，滤饼用甲苯、正己烷洗涤，之后于40℃下真空干燥至恒重，得到中间体1；其中奎宁、甲苯和4
‑
硝基苯基氯甲酸酯的用量比为1.0g：60
‑
65mL：0.63
‑
0.65g，利用奎宁与4
‑
硝基苯基氯甲酸酯发生消去HCI的反应，得到中间体1；
[0019]步骤S2、将中间体1、铁粉和无水乙醇加入反应釜中，回流反应3
‑
5h后，加入盐酸溶
液，调节反应液pH值为7
‑
8，继续反应1h，反应结束后，过滤，滤液乙酸乙酯萃取后，旋蒸，得到中间体2；其中中间体1、铁粉和无水乙醇的用量比为0.8
‑
1.3g：0.3g：68
‑
74mL，盐酸溶液质量分数为17％，利用铁粉将中间体1的硝基还原成氨基得到中间体2；
[0020]步骤S3、将中间体2、氯乙酰氯和四氢呋喃混合，室温搅拌至溶解，加入氢氧化钾，搅拌反应4
‑
6h，得到中间体3，之后向中间体3中加入咪唑，升温至40
‑
50℃，搅拌反应15
‑
17h，反应结束后，抽滤，滤液旋蒸，得到奎宁接枝物，其中中间体2、氯乙酰氯、四氢呋喃、氢氧化钾和咪唑的用量比为5.8
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、将DMF、L
‑
缬氨酸甲酯盐酸盐和N,N
‑
二异丙基乙胺混合，5℃下磁力搅拌，滴加正戊酰氯，滴加结束后，室温搅拌反应1.5h，得到中间产物a；步骤2、将四氢呋喃、N,N
‑
二异丙基乙胺、氢化钠、中间产物a和N
‑
(三苯基甲基)
‑5‑
(4'
‑
溴甲基联苯
‑2‑
基)四氮唑依次加入三口烧瓶中，磁力搅拌，回流反应4h，TLC检测反应完毕，得到中间产物b；步骤3、向三口烧瓶中加入甲醇、中间产物b和浓盐酸，室温下搅拌反应3h，抽滤，滤液中加入氢氧化钠调节pH至7，浓缩至恒重，得到中间产物c，将中间产物c、二氯甲烷和氢氧化钠溶液混合，搅拌反应4
‑
6h，经后处理，得到缬沙坦粗品；步骤4、将缬沙坦粗品溶于甲醇中得到0.1mg/mL的缬沙坦甲醇溶液，加入手性固定相，固液比为1：10，25℃水浴下振荡2h，取上层液收集，浓缩至恒重，得到目标产物缬沙坦。2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，步骤4中手性固定相由以下步骤制成：步骤A1、将介孔二氧化硅纳米颗粒、无水乙醇和去离子水超声分散，加入氯丙基三乙氧基硅烷，反应4
‑
6h后，离心，沉淀洗涤，干燥，得到改性介孔二氧化硅；步骤A2、将奎宁接枝物加入甲苯中，超声溶解后，加入改性介孔二氧化硅，回流反应48h，反应结束后，过滤，滤饼洗涤，干燥，得到手性固定相。3.根据权利要求2所述的一种缬沙坦的合成工艺，其特征在于，步骤A1中介孔二氧化硅纳米颗粒、无水乙醇、去离子水、氯丙基三乙氧基硅烷的用量比为2.3
‑
2.6g：30
‑
35mL：20
‑
28mL：0.7
‑
1.3g。4.根据权利要求2所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海涛，龚道新，刘俊，刘琳，梅贤军，郭伟云，陈军，李望，
申请(专利权)人：安徽美诺华药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：