在连续流管式反应器中合成1-苯基-5-羟基四氮唑的方法技术

本发明专利技术涉及医药合成技术领域，尤其是在连续流管式反应器中合成1

【技术实现步骤摘要】
在连续流管式反应器中合成1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑的方法


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体领域为制备1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑的方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙，化学名称为双
‑
[E
‑7‑
[4
‑
(4
‑
氟基苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰基)氨基]‑
嘧啶
‑5‑
基](3R,5S)
‑
3,5
‑
二羟基庚
‑6‑
烯酸]钙盐(2:1)，CAS号是147098
‑
20
‑
2，是一种选择性HMG
‑
CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。其结构式如下：。
[0003]瑞舒伐他汀钙可用于治疗高脂血症。在生产过程中，常以1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑等为中间体而制得。
[0004]目前，用来制备1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑的方法中使用比较普遍的是以下传统的工艺路线（Journal of Organic Chemistry, 76(1), 2011, 216
‑
222；Medicinal Chemistry Research, 22(7), 2013, 3329
‑
3340；PCT专利WO 2020150210等），如线路（1）所示。总收率可达88%，但该方法使用传统的生产设备，反应时间长达数十小时，操作过程繁琐，工艺成本较高。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种在连续流管式反应器中合成1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑的方法，其反应过程得到简化、反应时间大大缩减、反应效率高、生产设备操作简单，解决了现有制备工艺存在的反应用时长、操作过程繁琐等问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：所述1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑的化学结构式E1为。本专利技术所述的在连续流管式反应器中制备1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑的方法，同样适用于的化合物：
，1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑因互变异构，上述两种不同结构，实质上属于同一种物质。
[0008]在连续流管式反应器中，以异氰酸苯酯（化合物a）和叠氮基三甲基硅烷（化合物b）为原料，制备化合物E1，反应式如下：。
[0009]本专利技术在连续流管式反应器中制备1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑的方法，按照下述步骤进行：制备物料A：将异氰酸苯酯加入DMF中，搅拌使其混合均匀；制备物料B：将叠氮基三甲基硅烷加入DMF中，搅拌使其混合均匀；将物料A、B分别通入预热器中进行预热，设定温度由外部换热器进行控制；预热好的物料通过流量控制改变化合物a、化合物b的投料摩尔比为1：（0.62~4.35），一起输送至连续流管式反应器1中，在特定温度下混合并进行反应12~150s；反应温度为40~80℃，设定温度由外部换热器进行控制；换热介质Ⅰ为导热油或水；反应后的产物经冷却盘管3冷却至室温并浓缩，换热介质Ⅱ为水或冰水混合物，进入后处理阶段；对反应后的物料进行稀释、调pH、萃取、干燥，得到目标化合物E1。
[0010]本专利技术所述的化合物a、化合物b的投料摩尔比为1：1.05；反应温度为63
±
3℃；反应时间为62s。
[0011]本专利技术连续流管式反应器系统包括原料预热、混合反应、产物降温三部分，所以需要原料预热器、管式反应器、冷却盘管三个模块，其中，管式反应器的长度由反应时间决定。三个模块的连接方式为：两个原料预热器之间并联，然后和管式反应器串联，再和冷却盘管串联。
[0012]本专利技术中，管式反应器与冷却盘管均为螺旋式管状结构，有利于增大反应物之间的接触面积，以便反应更加完全。
[0013]本专利技术公开的制备方法中，没有副产物生成，故无需加入任何试剂以除副产物，所以本专利技术的生产工艺进一步简化了后处理操作过程。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：（1）本专利技术采用连续流管式反应器，整个反应过程只需几秒至几分钟，极大缩短了反应时间；而且可以增加物料接触面积，使反应物完全转化，转化率、收率和产物选择性均较高；（2）本专利技术设备操作简单，反应速率快，节约时间与人力成本；（3）本专利技术制备方法中，没有副产物生成，故无需加入任何试剂以除副产物，所以本专利技术的生产工艺进一步简化了后处理操作过程；（4）本专利技术方法整个过程用时少，减少有机废液的排放，对环境更友好。
附图说明
[0014]图1是本专利技术所使用的连续流管式反应器系统装置图；1
‑
管式反应器，21
‑
换热介质Ⅰ，22
‑
换热介质Ⅱ，3
‑
冷却盘管。
具体实施方式
[0015]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0016]实施例1管式反应器长度根据反应时间确定，换热介质Ⅰ为导热油，换热介质Ⅱ为冰水混合物。
[0017]制备物料A：取异氰酸苯酯（595g，5mol）加入DMF（800mL）中，搅拌使其混合均匀，置于原料罐A（该原料罐底部通过阀门与管式反应器相应的进料管道相连）中备用；制备物料B：取叠氮基三甲基硅烷（575g，5mol）加入DMF（800mL）中，搅拌使其混合均匀，置于原料罐B（该原料罐底部通过阀门与管式反应器相应的进料管道相连）中备用；打开原料罐A和B底部的阀门，通过柱塞泵分别将物料A、B输送至预热器中进行预热，设定换热器温度为63℃，以使原料温度预热为63
±
3℃；设置原料A、B的体积流速比为16.3：20.7，则异氰酸苯酯与叠氮基三甲基硅烷的摩尔配比为1:1.05。
[0018]将原料A、B输送至连续流管式反应器中，在63
±
3℃下混合并进行反应62s。
[0019]反应后的产物经冷却盘管，冷却至室温并浓缩，进入后处理阶段。
[0020]分多次取适量残渣进行后处理：用乙酸乙酯(100mL)稀释，在搅拌状态下向混合水层中滴加6M盐酸，调节pH<3，并用乙酸乙酯(3
×
200mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，在减压状态下浓缩，得到目标化合物E1为白色固体，异氰酸苯酯的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在连续流管式反应器中合成1
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苯基
‑5‑
羟基四氮唑的方法，所述1
‑
苯基
‑5‑
羟基四氮唑的化学结构式E1为，其特征在于：在连续流管式反应器中，以异氰酸苯酯（化合物a）和叠氮基三甲基硅烷（化合物b）为原料，制备化合物E1，反应式如下：；按照下述步骤进行：步骤（1）：将异氰酸苯酯加入N,N
‑
二甲基甲酰胺中，搅拌使其混合均匀，得物料A；步骤（2）：将叠氮基三甲基硅烷加入N,N
‑
二甲基甲酰胺中，搅拌使其混合均匀，得物料B；步骤（3）：将物料A、B分别通入预热器中进行预热，设定温度由预热器内部换热介质Ⅰ进行控制；步骤（4）：将步骤（3）预热好的物料通过计数泵改变化合物a、化合物b的投料量，一起输送至连续流管式反应器（1）中，设定温度由连续流管式反应器内部换热介质Ⅰ进行控制，混合后并进行反应；步骤（5）：将步骤（4）反应后的反应液经冷却盘管（3）冷却至20~25℃，由冷却盘管外部换热介质Ⅱ进行冷却，反应液冷却后，转入反应釜进行浓缩后，进入后处理阶段；步骤（6）：将步骤（5）浓缩后的物料进行稀释、调pH、萃取、干燥，得到目标化合物E1。2.根据权利要求1所述的在连续流管式反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，李大伟，石利平，徐春涛，江涛，钱若灿，张维冰，邱磊，于娜娜，施莉莉，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：