GLP-1融合蛋白及其用途制造技术

公开了一种调节血糖水平和/或治疗糖尿病的方法。该方法包括施用GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP
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1融合蛋白及其用途


[0001]本申请要求2019年3月8日递交的美国临时申请No.62/815,486的优先权，其内容通过引用整体并入。
[0002]公开了一种使用胰高血糖素样肽和Fc区的融合蛋白在调节血糖水平中的用途。

技术介绍

[0003]糖尿病与较高的心血管发病率和死亡率有关。高血压、高血脂和糖尿病与心血管疾病风险增加独立相关。与没有糖尿病的人相比，2型糖尿病的患者的患心血管疾病的风险增加了两到四倍。
[0004]胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)被称为对代谢和心血管有益的多效性肽。它源自前胰高血糖素原，这是一种158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中加工而形成许多不同的胰高血糖素原衍生肽。胰高血糖素原衍生肽包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)、胰高血糖素样肽
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2(GLP
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2)和胃泌酸调节素(OXM)，它们涉及包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠道生长，以及食物摄入的调节的多种生理功能。
[0005]GLP
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1是一种由37个氨基酸组成的肽，对应于胰高血糖素原的第72至108位氨基酸(胰高血糖素原的第92至128位)。主要的生物活性形式是一种30个氨基酸组成的肽激素(GLP
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1(7
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37)酸)，它在餐后在肠道中产生，并被丰富的内源性蛋白酶DPP4迅速降解。
[0006]许多GLP
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1类似物和衍生物是已知的。这些GLP
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1类似物包括毒晰外泌肽(Exendins)，它是在希拉毒蜥的毒液中发现的肽。毒晰外泌肽与天然GLP
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1具有序列同源性，且可以结合GLP
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1受体并启动负责许多归因于GLP
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1(7
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37)OH的活动的信号转导级联反应。这些GLP
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1类似物和衍生物在本文中称为“GLP
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1肽”、“GLP
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1化合物”或“GLP
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1RA”，并且这些术语在整个申请中可互换使用。
[0007]GLP
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1肽在治疗非胰岛素依赖型糖尿病方面表现出最大的前景。与给药会导致低血糖的胰岛素不同，GLP
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1受血糖水平控制，并且不存在与GLP
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1肽治疗相关的低血糖风险。
[0008]各种长效GLP
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1肽(诸如，GLP
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1融合蛋白)具有更长的半衰期，同时保持对β细胞功能、胰岛素敏感性、体重和心血管系统1‑4的多重有益作用并且缺乏危及生命的不良事件，如低血糖5，上述各种长效GLP
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1肽在过去几十年中得到了深入研究。
[0009]然而，尽管它作为一种抗糖尿病药物很有吸引力，但是一些研究表明GLP
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1治疗的副作用，如恶心、呕吐以及心率增加可能会干扰GLP
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1RA的持续增长6‑8。
[0010]根据Sikirica等人的横断面调查，恶心/呕吐是医生和患者停用GLP
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1肽的最主要的影响因素，分别占比约46％和64％。并且，大约一半的患者报告恶心/呕吐相关因素是与GLP
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1RAs相关的最麻烦的问题8。GLP
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1肽的另一个潜在缺点是心率增加，这在几乎所有GLP
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1肽的临床试验中都有报道
10,11
。这可能是外周给药GLP
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1肽对心肌细胞的直接影响
12,13
，长效GLP
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1肽比短效GLP
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1肽更显着和持续6。长效GLP
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1肽对心率的增加很小，但心率增加可能代表安全问题，因为它是晚期心力衰竭糖尿病患者心血管疾病的危险因素之一。总的来说，这些副作用可能会削弱GLP
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1肽在真实世界治疗中的功效，因此这表明有必
ID NO:1和SEQ ID NOS：10到34组成的组的氨基酸序列。
[0029]实施方式6.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，分离的IgD铰链区(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:36、37或38。
[0030]实施方式7.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，免疫球蛋白Fc区(b)包含选自由SEQ ID NOS：4到8组成的组的氨基酸序列。
[0031]实施方式8.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，融合肽包含选自由SEQ ID NOS：40到42或54组成的组的氨基酸序列。
[0032]实施方式9.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，以一周的间隔或以每周一次的频率以0.01mg/kg至0.2mg/kg的剂量施用所述融合肽。
[0033]实施方式10.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，以两周的间隔或每隔一周的频率以0.2mg/kg至0.5mg/kg的剂量施用所述融合肽。
[0034]实施方式11.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有糖尿病。
[0035]实施方式12.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，所述糖尿病为II型糖尿病。
[0036]实施方式13.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，所述融合肽为皮下施用。
[0037]实施方式14.前述实施方式中任一项所述的方法，其中，融合肽是包含通过硫键连接在一起的两个肽的二聚体，其中，每个肽均包含序列号为SEQ ID NO:4、5、6、7或8的Fc区(b)。
[0038]实施方式15.一种用于预防和/或治疗有需要的受试者的糖尿病的方法，包括向受试者施用有效量的融合肽的步骤，所述融合肽包含(a)胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)肽和(b)免疫球蛋白Fc区，
[0039]其中，免疫球蛋白Fc区(b)包含
[0040](i)分离的IgD铰链区，其由来自SEQ ID NO:3的C端的35至49个连续氨基酸残基组成；以及
[0041](ii)免疫球蛋白Fc多肽的CH2结构域和CH3结构域。
[0042]实施方式16.实施方式15所述的方法，其中，有效量为约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。
[0043]实施方式17.实施方式15
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16中任一项所述的方法，其中，以一周或更长的间隔肠胃外施用所述融合肽。
[0044]实施方式18.实施方式15
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17中任一项所述的方法，其中，以一周的间隔或以每周一次的频率以0.01mg/kg至0.2mg/kg的剂量施用所述融合肽。
[0045]实施方式19.实施方式15
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18中任一项所述的方法，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于调节有需要的受试者的血糖水平的方法，包括向所述受试者施用有效量的融合肽的步骤，所述融合肽包含(a)胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)肽和(b)免疫球蛋白Fc区，其中，所述免疫球蛋白Fc区(b)包含(i)分离的IgD铰链区，由来自序列号为SEQ ID NO:3的C端的35至49个连续氨基酸残基组成；以及(ii)所述免疫球蛋白Fc多肽的CH2结构域和CH3结构域。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述有效量为约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述融合肽以一周或更长时间间隔肠胃外施用。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有糖尿病、葡萄糖耐受不良和/或胰岛素抵抗。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述GLP
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1肽(a)包含选自由SEQ ID NO:1和SEQ ID NOS：10到34组成的组的氨基酸序列。6.如权利要求1的方法，其中，分离的IgD铰链区(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:36、37或38。7.如权利要求1所述的方法，其中，所述免疫球蛋白Fc区(b)包含选自由SEQ ID NOS:4到8组成的组的氨基酸序列。8.如权利要求1所述的方法，其中，所述融合肽包含选自由SEQ ID NOS:40到42或54组成的组的氨基酸序列。9.如权利要求3所述的方法，其中，以一周间隔或以每周一次的频率，以0.01mg/kg至0.2mg/kg的剂量施用所述融合肽。10.如权利要求3所述的方法，其中，以两周间隔或每隔一周的频率，...

【专利技术属性】
技术研发人员：成永哲，卞美仙，安仁福，
申请(专利权)人：格纳西尼有限公司，
类型：发明
国别省市：