靶向蛋白酶降解平台(TED)制造技术

本发明专利技术涉及靶向蛋白酶降解平台(TED)，具体地，本发明专利技术公开了一种式I所示的靶标分子-连接体-E3连接酶配体的偶联物，R

【技术实现步骤摘要】
靶向蛋白酶降解平台(TED)


[0001]本专利技术属于生物医药，具体地，涉及一种靶向蛋白酶降解平台(TED)。

技术介绍

[0002]现代分子生物学从3个基本层次上调控蛋白的表达水平：首先，在DNA水平，通过基因敲除，从而使目标蛋白的DNA失活；其次，在mRNA水平，通过小分子RNA，与目标蛋白的mRNA结合，从而抑制mRNA的翻译及表达；再次，在蛋白水平，通过对翻译后靶蛋白的修饰，例如甲基化、磷酸化、糖基化等，从而调整靶蛋白的量及活性。
[0003]就药物研发的总体发展来看，小分子和大分子两种药物形式都有各自的优势与不足。如小分子药物的发展一直面临如何维持体内药物浓度以及耐药性等关键挑战。有些靶点部位的形状不利于小分子的药物设计而成为“不可成药”的靶点。针对这些靶点目前还未找到有效的调控方式。单抗虽相对于小分子具有高亲和力和高选择性的优势，易于开发成高效、高选择性的药物，但其最大的弊端在于无法透过细胞膜，因此无法作用于胞内靶点。抗体药物偶联体(ADC)利用具有内吞性的抗体提供靶向并作为载体将超级毒素药物送达靶向部位。ADC类药物开发遇到的瓶颈是治疗窗口不够宽，除了抗体本身引起的毒副作用外，超级毒素会因偶联的非均一性而在到达靶位前脱落，引起严重毒副作用。此外，泛素-蛋白酶体系统正常生理功能负责清理细胞中变性、变异或者有害的蛋白。
[0004]综上所述，本领域迫切需要开发能够更高效、且可重复利用的降解靶蛋白从而治疗相关疾病的化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种能够更高效、且可重复利用的降解靶蛋白从而治疗相关疾病的化合物。
[0006]在本专利技术的第一方面，提供了一种如式I所示的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
[0007]R
T-L1-R
E3
ꢀꢀꢀ
(I)
[0008]其中，
[0009](a)所述R
E3
为E3连接酶配体部分；
[0010](b)所述R
T
为靶标分子部分；
[0011](c)所述L1为连接R
E3
和R
T
部分的连接头，且L1如式II所示；
[0012]-W
1-L2-W2-ꢀꢀꢀ
(II)
[0013]其中，
[0014]W1和W2各自独立地为-(W)
s-；
[0015]W各自独立地选自下组：无、-C(R
b
)
2-、-O-、-S-、-N(R
a
)-、-C(＝O)-、-SO
2-、-SO-、-PO
3-、-C(R
b
)＝C(R
b
)-、-C≡C-、NR、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；
[0016]s＝0、1、2、3、或4；
[0017]L2如式III所示，
[0018]-(M
L
)
o
-ꢀꢀꢀ
(III)
[0019]其中，
[0020]M
L
各自独立地为M、M
T
或M
N
；
[0021]其中，
[0022]o为5～50的整数；
[0023]M各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R
b
)
2-、、-O-、-S-、-N(R
a
)-、-C(＝O)-、-SO
2-、-SO-、-PO
3-、-C(R
b
)＝C(R
b
)-、-C≡C-、取代或未取代的C
3-8
环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C
6-10
芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基、氨基酸残基；
[0024]M
N
各自独立地为选自下组的二价基团：-N(R
’
)-、-N(含N(R
’
)环原子的4至10元杂环烷基)-、含N(R
’
)环原子的4至10元杂环烷基、被至少一个-N(R
b
)R
’
(较佳地，-NHR
’
)所取代的-C(R
b
)
2-、C
3-8
环烷基、4至10元杂环烷基、C
6-10
芳基或5至10元杂芳基；
[0025]M
T
各自独立地为选自下组的二价基团：-N(R”)-、-N(含N(R”)环原子的4至10元杂环烷基)-、含N(R”)环原子的4至10元杂环烷基、被至少一个-N(R
b
)R”(较佳地，-NHR”)所取代的-C(R
b
)
2-、C
3-8
环烷基、4至10元杂环烷基、C
6-10
芳基或5至10元杂芳基；
[0026]R为R
’
或R”；
[0027]R
’
各自独立地选自下组：H、C
1-6
烷基、OH、SH、-COO-C
1-6
烷基、-OC(O)-C
1-6
烷基、氨基保护基团；
[0028]R”为-W
3-L3-W
4-(R
P
)
q
；
[0029]W3和W4各自独立地为-(W)
s-；且W和s的定义同W1和W2基团中的定义；
[0030]L3为二价连接基团；
[0031]R
P
为多肽元件或者靶标分子T；
[0032]q为＞0(较佳地，m为0.1～10，更佳地，0.2～5)；
[0033]R
a
各自独立地选自下组：H、OH、SH、取代或未取代的C
1-6
烷基、氨基保护基团、含N(R
c
)环原子的4至10元杂环烷基；
[0034]R
b
各自独立地选自下组：H、卤素、OH、SH、取代或未取代的C
1-6
烷基、取代或未取代的C
2-6
烯基、取代或未取代的C
2-6
炔基、取代或未取代的C
1-6
烷氧基、取代或未取代的C
1-6
烷基酰基(-C(O)-C
1-6
烷基)、羧基、-COO-C
1-6
烷基、-OC(O)-C
1-6
烷基；或者，位于相同碳上的2个R
b
以及与它们相连的碳共同构成取代或未取代的C
3-8
环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基；
[0035]R
c
各自独立地选自下组：H、OH、SH、取代或未本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
T-L1-R
E3
ꢀꢀꢀꢀ
(I)其中，(a)所述R
E3
为E3连接酶配体部分；(b)所述R
T
为靶标分子部分；(c)所述L1为连接R
E3
和R
T
部分的连接头，且L1如式II所示；-W
1-L2-W2-ꢀꢀꢀ
(II)其中，W1和W2各自独立地为-(W)
s-；W各自独立地选自为选自下组的二价基团：无、-C(R
b
)
2-、-O-、-S-、-N(R
a
)-、-C(＝O)-、-SO
2-、-SO-、-PO
3-、-C(R
b
)＝C(R
b
)-、-C≡C-、NR、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；s＝0、1、2、3、或4；L2如式III所示，-(M
L
)
o
-ꢀꢀꢀ
(III)其中，M
L
各自独立地为M、M
T
或M
N
；其中，o为5～50的整数；M各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R
b
)
2-、、-O-、-S-、-N(R
a
)-、-C(＝O)-、-SO
2-、-SO-、-PO
3-、-C(R
b
)＝C(R
b
)-、-C≡C-、取代或未取代的C
3-8
环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C
6-10
芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基、氨基酸残基；M
N
各自独立地为选自下组的二价基团：-N(R
’
)-、-N(含N(R
’
)环原子的4至10元杂环烷基)-、含N(R
’
)环原子的4至10元杂环烷基、被至少一个-N(R
b
)R
’
(较佳地，-NHR
’
)所取代的-C(R
b
)
2-、C
3-8
环烷基、4至10元杂环烷基、C
6-10
芳基或5至10元杂芳基；M
T
各自独立地为选自下组的二价基团：-N(R”)-、-N(含N(R”)环原子的4至10元杂环烷基)-、含N(R”)环原子的4至10元杂环烷基、被至少一个-N(R
b
)R”(较佳地，-NH R”)所取代的-C(R
b
)
2-、C
3-8
环烷基、4至10元杂环烷基、C
6-10
芳基或5至10元杂芳基；R为R
’
或R”；R
’
各自独立地选自下组：H、C
1-6
烷基、OH、SH、-COO-C
1-6
烷基、-OC(O)-C
1-6
烷基、氨基保护基团；R”为-W
3-L3-W
4-(R
P
)
q
；W3和W4各自独立地为-(W)
s-；且W和s的定义同W1和W2基团中的定义；L3为二价连接基团；R
P
为多肽元件或者靶标分子T；q为＞0(较佳地，m为0.1～10，更佳地，0.2～5)；R
a
各自独立地选自下组：H、OH、SH、取代或未取代的C
1-6
烷基、氨基保护基团、含N(R
c
)环原子的4至10元杂环烷基；R
b
各自独立地选自下组：H、卤素、OH、SH、取代或未取代的C
1-6
烷基、取代或未取代的C
2-6
烯基、取代或未取代的C
2-6
炔基、取代或未取代的C
1-6
烷氧基、取代或未取代的C
1-6
烷基酰基(-C(O)-C
1-6
烷基)、羧基、-COO-C
1-6
烷基、-OC(O)-C
1-6
烷基；或者，位于相同碳上的2个R

【专利技术属性】
技术研发人员：曹小冬，王晓磊，黄超然，
申请(专利权)人：嘉兴优博生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：