靶向蛋白酶降解平台(TED)制造技术

本发明专利技术涉及靶向蛋白酶降解平台(TED)，具体地，本发明专利技术公开了一种式I所示的靶标分子‑连接体‑E3连接酶配体的偶联物，A‑L1‑B(式I)，其中，所述A为靶标分子的一价基团；所述B为E3连接酶配体的一价基团；所述L1为连接A和B的连接头；且L1如下式II所示：‑X‑L2‑Y‑(式II)。

Target protease degradation platform (TED)

【技术实现步骤摘要】
靶向蛋白酶降解平台(TED)
本专利技术属于生物医药，具体地，涉及一种靶向蛋白酶降解平台(TED)。
技术介绍
现代分子生物学从3个基本层次上调控蛋白的表达水平：首先，在DNA水平，通过基因敲除，从而使目标蛋白的DNA失活；其次，在mRNA水平，通过小分子RNA，与目标蛋白的mRNA结合，从而抑制mRNA的翻译及表达；再次，在蛋白水平，通过对翻译后靶蛋白的修饰，例如甲基化、磷酸化、糖基化等，从而调整靶蛋白的量及活性。就药物研发的总体发展来看，小分子和大分子两种药物形式都有各自的优势与不足。如小分子药物的发展一直面临如何维持体内药物浓度以及耐药性等关键挑战。有些靶点部位的形状不利于小分子的药物设计而成为“不可成药”的靶点。针对这些靶点目前还未找到有效的调控方式。单抗虽相对于小分子具有高亲和力和高选择性的优势，易于开发成高效、高选择性的药物，但其最大的弊端在于无法透过细胞膜，因此无法作用于胞内靶点。抗体药物偶联体(ADC)利用具有内吞性的抗体提供靶向并作为载体将超级毒素药物送达靶向部位。ADC类药物开发遇到的瓶颈是治疗窗口不够宽，除了抗体本身引起的毒副作用外，超级毒素会因偶联的非均一性而在到达靶位前脱落，引起严重毒副作用。此外，泛素-蛋白酶体系统正常生理功能负责清理细胞中变性、变异或者有害的蛋白。综上所述，本领域迫切需要开发能够更高效、且可重复利用的降解靶蛋白从而治疗相关疾病的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种能够更高效、且可重复利用的降解靶蛋白从而治疗相关疾病的化合物。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I所示的偶联物：A-L1-B式I其中：所述A为靶标分子的一价基团；所述B为E3连接酶配体的一价基团；所述L1为连接A和B的连接头；且L1如下式II所示：-X-L2-Y-式II其中，当X或Y为NH或NR时，X或Y与和它们相连的L2链中的一部分共同形成4-8元芳香或非芳香杂环；其中，R为取代或未取代的C1-C10烷基、-(C＝O)-R’、(C＝O)NH-R’、-NH(C＝O)-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-SO-R’、-NHSO-R’、-SONH-R’、-PO3-R’、-NHCOO-R’、-COO-R’或-NH-CO-NH-R’、-NH-CO-O-R’或-X’-L3-Z；其中L3为连接基团，而Z为多肽元件或者靶标分子T；其中，R’选自下组的基团：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氨基保护基、或者-X’-L3-Z；或X和Y各自独立地选自下组：-O-、-S-、-NH-、-NR-、-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO-、-NHSO-、-SONH-、-PO3-、-NHCOO-、-COO-、-NHCOCH2O-、或-NH-CO-NH-；其中，R为取代或未取代的C1-C10烷基、-(C＝O)-R’、-(C＝O)NH-R’、-NH(C＝O)-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-SO-R’、-NHSO-R’、-SONH-R’、-PO3-R’、-NHCOO-R’、-COO-R’或-NH-CO-NH-R’、或-X’-L3-Z；；其中，L3为连接基团，而Z为多肽元件或者靶标分子T；其中，R’选自下组的基团：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、保护基、或者-X’-L3-Z；X’选自下组：-O-、-S-、-NH-、-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO-、-NHSO-、-SONH-、-PO3-、-NHCOO-、-COO-、-COOCH2-或-NH-CO-NH-；L2和L3各自独立地为选自下组的连接基团：(a)取代或未取代的5-20元碳链；(b)取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-20元杂碳链；(c)取代或未取代的5-20元碳链，且链中的1-4个链原子被选自下组的杂环替换：含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元饱和杂环、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元部分不饱和或完全不饱和杂环；(d)取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-20元杂碳链，且链中的1-4个链原子被选自下组的杂环替换：含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元饱和杂环、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元部分不饱和或完全不饱和杂环；其中，所述“取代”指基团上的一个或多个(优选为1、2、3、或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C10烷基、C3-C8环烷基、-COOH、-OH、-SH、-NH2、-NHR、-N(R1)R2、-Z、-X’-L3-Z、其中，Z为多肽元件或者靶标分子T；其中，当取代基为-Z时，则-Z仅仅位于N原子上；其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、氨基保护基、-X’-L3-Z其中，R为取代或未取代的C1-C10烷基、-(C＝O)-R’、(C＝O)NH-R’、-NH(C＝O)-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-SO-R’、-NHSO-R’、-SONH-R’、-PO3-R’、-NHCOO-R’、-COO-R’或-NH-CO-NH-R’、-NH-CO-O-R’或-X’-L3-Z；；其中L3为连接基团，而Z为多肽元件或者靶标分子T；其中，R’选自下组的基团：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、保护基、或者X’-L3-Z。在另一优选例中，R1和R2不同时为-X’-L3-Z在另一优选例中，所述的多肽元件选自下组：配体或其活性片段、受体或其活性片段、抗体或其活性片段、或其组合。在另一优选例中，所述的Z选自下组：配体、可溶性受体、抗体、或抗体-药物偶联物(ADC)、或其组合。在另一优选例中，所述的靶标分子T与靶标分子A是相同的或不同的。在另一优选例中，所述的靶标分子T与靶标分子A各自独立地选自下组：叶酸、HSP90抑制剂、或其组合。在另一优选例中，所述的配体包括全长的配体或其活性片段。在另一优选例中，所述的抗体包括全长的抗体或其活性片段。在另一优选例中，所述的抗体包括单链抗体或双链抗体。在另一优选例中，所述含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元饱和杂环可以是单环、双环或三环。在另一优选例中，所述含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元饱和杂环可以是并环或螺环。在另一优选例中，所述含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元饱和杂环可以是含有1个氮原子的4-6元饱和环或含有1个氮原子的4-6元饱和环。在另一优选例中，所述含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元部分不饱和或完全不饱和杂环可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的偶联物：/nA-L1-B 式I/n其中：/n所述A为靶标分子的一价基团；/n所述B为E3连接酶配体的一价基团；/n所述L1为连接A和B的连接头；且L1如下式II所示：/n-X-L2-Y- 式II/n其中，/n当X或Y为NH或NR时，X或Y与和它们相连的L2链中的一部分共同形成4-8元芳香或非芳香杂环；其中，R为取代或未取代的C1-C10烷基、-(C＝O)-R’、(C＝O)NH-R’、-NH(C＝O)-R’、-SO

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的偶联物：
A-L1-B式I
其中：
所述A为靶标分子的一价基团；
所述B为E3连接酶配体的一价基团；
所述L1为连接A和B的连接头；且L1如下式II所示：
-X-L2-Y-式II
其中，
当X或Y为NH或NR时，X或Y与和它们相连的L2链中的一部分共同形成4-8元芳香或非芳香杂环；其中，R为取代或未取代的C1-C10烷基、-(C＝O)-R’、(C＝O)NH-R’、-NH(C＝O)-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-SO-R’、-NHSO-R’、-SONH-R’、-PO3-R’、-NHCOO-R’、-COO-R’或-NH-CO-NH-R’、-NH-CO-O-R’或-X’-L3-Z；其中L3为连接基团，而Z为多肽元件或者靶标分子T；其中，R’选自下组的基团：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氨基保护基、或者-X’-L3-Z；
或
X和Y各自独立地选自下组：-O-、-S-、-NH-、-NR-、-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO-、-NHSO-、-SONH-、-PO3-、-NHCOO-、-COO-、-NHCOCH2O-、或-NH-CO-NH-；其中，R为取代或未取代的C1-C10烷基、-(C＝O)-R’、-(C＝O)NH-R’、-NH(C＝O)-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-SO-R’、-NHSO-R’、-SONH-R’、-PO3-R’、-NHCOO-R’、-COO-R’或-NH-CO-NH-R’、或-X’-L3-Z；；
其中，L3为连接基团，而Z为多肽元件或者靶标分子T；其中，R’选自下组的基团：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、保护基、或者-X’-L3-Z；
X’选自下组：-O-、-S-、-NH-、-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-SO-、-NHSO-、-SONH-、-PO3-、-NHCOO-、-COO-、-COOCH2-或-NH-CO-NH-；
L2和L3各自独立地为选自下组的连接基团：
(a)取代或未取代的5-20元碳链；
(b)取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-20元杂碳链；
(c)取代或未取代的5-20元碳链，且链中的1-4个链原子被选自下组的杂环替换：含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元饱和杂环、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元部分不饱和或完全不饱和杂环；
(d)取代或未取代的含有1-5个选自N、O和S的杂原子的5-20元杂碳链，且链中的1-4个链原子被选自下组的杂环替换：含有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元饱和杂环、含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元部分不饱和或完全不饱和杂环；
其中，所述“取代”指基团上的一个或多个(优选为1、2、3、或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C10烷基、C3-C8环烷基、-COOH、-OH、-SH、-NH2、-NHR、-N(R1)R2、-Z、-X’-L3-Z、其中，Z为多肽元件或者靶标分子T；其中，当取代基为-Z时，则-Z仅仅位于N原子上；其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、氨基保护基、-X’-L3-Z其中，R为取代或未取代的C1-C10烷基、-(C＝O)-R’、(C＝O)NH-R’、-NH(C＝O)-R’、-SO2-R’、-NHSO2-R’、-SO2NH-R’、-SO...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹小冬，王晓磊，
申请(专利权)人：嘉兴优博生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33