新型亲水连接体和其在配体-药物共轭偶联物上的应用制造技术

本发明专利技术提供亲水性链接体。此链接体用在配体

【技术实现步骤摘要】
新型亲水连接体和其在配体
‑
药物共轭偶联物上的应用
[0001]本申请是申请日为2015年3月19日、申请号为201580077087.5、专利技术名称为“新型亲水连接体和其在配体
‑
药物共轭偶联物上的应用”的申请的分案申请。


[0002]本专利技术描述了一类可应用于连接药物(如细胞毒素分子)和细胞结合配体(如抗体) 的新型亲水连接体。应用此类亲水连接体可以提高细胞结合配体－药物共轭偶联物(如抗体
‑
药物共轭偶联物)的效能与治疗指数，特别当其用作非可断裂型连接体时效果更加显著。本专利技术还描述了此类新型亲水连接体和相应的配体
‑
药物共轭偶联物的制备方法。
技术背景
[0003]为了降低药物的人体系统毒性，人们利用抗体
‑
药物共轭偶联物(ADCs)或其它类型的配体
‑
药物共轭偶联物的自我导向作用，获得了一类有效的靶向转递细胞毒性分子进入肿瘤细胞的肿瘤靶向药物。这种集单克隆抗体的靶向特异性与细胞毒性小分子的高效优点于一身的抗体
‑
药物共轭偶联物三十年来受到了强烈的追捧。最近两种ADC药物，治疗霍杰金淋巴瘤的brentuximabvedotin及治疗转移性乳腺癌的ado－trastuzumabemtansine的批准上市将该领域的研究热度提高到了一个新的水平。生物科技或制药公司在抗体
‑
药物共轭偶联物领域开展项目变得普通起来。
[0004]但是，即使是ADC药物，仍然存在一个老问题。众所周知，癌症病人在经过多次化疗之后会对药物产生抗药性(Szakacs et al.Nat Rev Drug Discov.2006,5,219
–
34)。肿瘤细胞产生抗药性有多种机制，其中之一就是通过一种重要的细胞膜泵，多重抗药性蛋白(MDR)，将化疗药物转运出细胞。一种普遍存在的MDR是MDR1，也被称作P
‑
糖蛋白1(PGP1) 或ATP
‑
结合盒式亚族B蛋白1(ABCB1),它也是最常见的抗癌药物外排泵。MDR1的表达与其对化疗反应不佳之间的相关性已在多种类型的癌症中得到了证实(Takara et al.CurrPharm Des 2006,12,273
–
86；Leonard et al.Oncologist 2003,8,411
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24)。然而，绝大多数已在ADC药物中使用的细胞毒性小分子如美登素、海兔毒素、卡奇霉素、阿霉素、紫杉烷类和倍癌霉素都是MDR1转运蛋白的底物，许多ADC药物在MDR1表达的细胞中活性很低(Takeshita et al.Br J Haematol.2009,146,34
–
43；Hamann et al.BioconjugChem.2005,16,346
–
53)。
[0005]MDR1通过两种机制产生对化疗药物的抗药性。第一种，将从胞外空间扩散进细胞质膜的药物排出，在这种情况下化合物被阻止进入细胞质；第二种，将进入细胞质的化合物排出细胞外(Sharom.Pharmacogenomics.2008,9,105
–
27；Lehne.Curr Drug Targets.2000, 1,85
–
99)。由于ADC药物是通过抗原介导的内吞作用传递细胞毒性小分子到细胞质的，所以第一种类型的抗药性是不会发生的(Hamannet al.Bioconjug Chem.2005,16,346
–
53；Guillemard et al.Oncogene.2004,23,3613
–
21)。但是，在共轭偶联物进入细胞后被裂解成片段，细胞毒性药物小分子仍然会受第二种机制的作用，从细胞质排出到胞外空间。
[0006]对于ADC药物来说，MDR1不仅降低细胞毒性小分子药物的效力，还降低药物治疗指
数，因为细胞毒性小分子一旦被MDR1转运出胞外空间，将会伤害正常健康细胞，严重地损害靶向抗肿瘤治疗的效果。
[0007]因此，即便是抗体
‑
药物共轭偶联物，仍然有耐药性问题需要克服。耐药性的克服将有助于提高抗体
‑
药物共轭偶联物的效力和治疗窗口，并使其在更高的水平上达到靶向抗肿瘤治疗的预期目标。
专利技术总结
[0008]本专利技术通过应用包含多种极性基团或带电官能团的亲水连接体来提高细胞结合配体
‑ꢀ
药物共轭偶联物的效力和治疗指数。以亲水连接体制备的配体
‑
药物共轭偶联物对杀灭肿瘤细胞非常有效。
[0009]本专利技术中的亲水连接体可以表达为结构式(I)：
[0010][0011]其中：
[0012]V是一种极性或带电基团；结构式(I)中合适的极性或带电基团包括但不限于：氨基 [
‑
N(R)
‑
],脲[
‑
N(R1)CON(R2)
‑
或
‑
N(CONR1R2)
‑
],羧基[
‑
Q(COOH)
‑
或
–
Q(ZCOOH)
‑
],氨基甲酸酯基{[
‑
N(R)COO
‑
]或[
‑
N(COOR)
‑
]},胍[
‑
N(R1)C＝N(COOR2)N(R3)
‑
],磺酰胺 [
‑
N(SO2R)
‑
],砜(
‑
SO2‑
),亚砜(
‑
SO
‑
),磺酸[
‑
Q(ZSO2OH)
‑
],氨基磺酸[
‑
N(SO2OH)
‑
],膦酸酯{
‑
Q[ZPO(OR)2]‑
},膦酸{
‑
Q[ZPO(OH)2]‑
},氨基磷酸{
‑
N[PO(OH)2]‑
},二氨基磷酸 {
‑
N[PO(NH2)(OH)]‑
},和三氨基磷酸{
‑
N[PO(NH2)2]‑
},其中R,R1,R2和R3各自独立地为 H或者C1
‑
C8烷基；Q是CH或N；Z是1
‑
5亚甲基单元。
[0013]U是一种能以共价键和细胞毒性小分子药物结合的活性官能团；此活性官能团包括但不限于：硫醇、二硫化物、氨基、羧基、醛、酮、马来酰亚胺、卤代乙酰基、烯基、炔基、肼和羟基。连接细胞毒性小分子的共价键可以是二硫键、硫醚键、硫酯键、酰胺键、酯键、碳
‑
氮键、碳碳键、肼键、酰肼键、腙键、醚键、氨基甲酸酯键或碳酸酯键。
[0014]W是一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式(I)所示的化合物：其中：V是一种极性或带电基团；结构式(I)中合适的极性或带电基团包括：磺酰胺[
‑
N(SO2R)
‑
],磺酸[
‑
Q(ZSO2OH)
‑
],氨基磺酸[
‑
N(SO2OH)
‑
],膦酸酯{
‑
Q[ZPO(OR)2]
‑
},膦酸{
‑
Q[ZPO(OH)2]
‑
},氨基磷酸{
‑
N[PO(OH)2]
‑
},二氨基磷酸{
‑
N[PO(NH2)(OH)]
‑
},和三氨基磷酸{
‑
N[PO(NH2)2]
‑
},其中R,R1,R2和R3各自独立地为H或者C1
‑
C8烷基；Q是CH或N；Z是1
‑
5亚甲基单元。U是一种能以共价键和细胞毒性小分子药物结合的活性官能团；此活性官能团包括：硫醇、二硫化物、氨基、羧基、醛、酮、马来酰亚胺、卤代乙酰基、烯基、炔基、肼和羟基。连接细胞毒性小分子的共价键可以是二硫键、硫醚键、硫酯键、酰胺键、酯键、碳
‑
氮键、碳碳键、肼键、酰肼键、腙键、醚键、氨基甲酸酯键或碳酸酯键。W是一种能以共价键和细胞结合配体(例如单克隆抗体)结合的活性官能团。该官能团包括两类。第一类是指能以共价键和细胞结合配体上的氨基结合的官能团，此类包括：N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯，N
‑
巯基琥珀酰亚胺酯酯类、硝基苯基酯、二硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酰氯、酸酐、磺酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮。共价键可以是酰胺键、氨基甲酸键、脲键或其他类型的碳氮键。第二类是指能以共价键和细胞结合配体上的巯基结合的官能团，此类包括：二硫化物如吡啶二硫化物和硝基吡啶二硫化物、马来酰亚胺、酰氯、卤代乙酰基如碘乙酰胺和溴乙酰胺、烯基吡啶、异氰酸酯、异硫氰酸酯。共价键可以是二硫键、硫醚键、硫代氨基甲酸酯键，二硫代氨基甲酸酯键或硫酯键。X是一种由1个、2个或3个亚甲基单元组成的组分。亚甲基单元可以可选地被烷基、卤素、羟基或烷氧基取代。Y是一种由1个、2个或3个亚甲基单元组成的组分。亚甲基单元可以可选地被烷基、卤素、羟基或烷氧基取代。n是一个1至100之间的整数。若n>1，结构式(I)重复括号中的V、X、Y的数目是各自独立的，可以互不相同。2.结构式(II)所示配体
‑
药物共轭偶联物：其中：D是一种细胞毒性小分子药物；L是一个可与细胞结合的配体；V是一种极性或带电基团；结构式(II)中合适的极性或带电基团包括：磺酰胺[
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N(SO2R)
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],磺酸[
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Q(ZSO2OH)
‑
],氨基磺酸[
‑
N(SO2OH)
‑
],膦酸酯{
‑
Q[ZPO(OR)2]
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},膦酸{
‑
Q[ZPO(OH)2]
‑
},氨基磷酸{
‑
N[PO(OH)2]
‑
},二氨基磷酸{
‑
N[PO(NH2)(OH)]
‑
},和三氨基磷酸{
‑
N[PO(NH2)2]
‑
},其中R,R1,R2和R3各自独立地为H或者C1
‑
C8烷基；Q是CH或N；Z是1
‑
5亚甲基单元。U
’
是一种能以共价键和细胞毒性小分子药物结合的活性官能团；此活性官能团包括：
硫醇、二硫化物、氨基、羧基、醛、酮、马来酰亚胺、卤代乙酰基、烯基、炔基、肼和羟基。连接细胞毒性小分子药物的共价键可以是二硫键、硫醚键、硫酯键、酰胺键、酯键、碳
‑
氮键、碳碳键、肼键、酰肼键、腙键、醚键、氨基甲酸酯键或碳酸酯键。W
’
是一种能以共价键和细胞结合配体(例如单克隆抗体)结合的活性官能团。该官能团包括两类。第一类是指能以共价键和细胞结合配体上的氨基结合的官能团，此类包括：N
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羟基琥珀酰亚胺酯，N
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巯基琥珀酰亚胺酯酯类、硝基苯基酯、二硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酰氯、酸酐、磺酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮。共价键可以是酰胺键、氨基甲酸键、脲键或其他类型的碳氮键。第二类是指能以共价键和细胞结合配体上的巯基结合的官能团，此类包括：二硫化物如吡啶二硫化物和硝基吡啶二硫化物、马来酰亚胺、酰氯、卤代乙酰基如碘乙酰胺和溴乙酰胺、烯基吡啶、异氰酸酯、异硫氰酸酯。共价键可以是二硫键、硫醚键、硫代氨基甲酸酯键，二硫代氨基甲酸酯键或硫酯键。X是一种由1个、2个或3个亚甲基单元组成的组分。亚甲基单元可以可选地被烷基、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ五一IntClA六一K四七六八，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：