包含抗人类ROR1抗体的抗体-药物结合物和其用途制造技术

本发明专利技术申请案涉及包含抗人类ROR1抗体的抗体

【技术实现步骤摘要】
包含抗人类ROR1抗体的抗体
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药物结合物和其用途
[0001]本申请是申请日为2020年8月21日，申请号为202010852078.1，专利技术名称为“包含抗人类ROR1抗体的抗体
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药物结合物和其用途”的申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请案要求2019年9月4日提交的第10
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2019
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0109807号韩国申请案的优先权，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。


[0004]本专利技术涉及靶向ROR1的新型抗体
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药物结合物ADC；此类ADC的活性代谢物；制备此类ADC的方法；此类ADC在治疗和/或预防疾病中的用途；以及此类ADC在制造用于治疗和/或预防疾病、更确切地说与ROR1的过度表达相关的疾病，例如癌症的药物中的用途。更确切地说，本专利技术涉及一种包含与ROR1结合的抗体或其抗原结合片段的抗体
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药物结合物，和包含其的药物组合物。

技术介绍

[0005]癌症为由身体组织中的异常和不受控制的细胞生长引起的疾病，且为多种组织中的不受控制的细胞生长的结果。早期癌症中的肿瘤可以通过手术和放射治疗措施去除，并且转移的肿瘤一般使用化学疗法进行缓和治疗。
[0006]非经口投与的大多数化学治疗剂可能由于全身性给药而诱导非所需副作用或严重毒性。因此，开发的焦点已经致力于开发新颖化学治疗剂，以通过化学治疗剂对肿瘤细胞或紧邻组织的改良和选择性作用实现增加的功效和最小毒性/副作用。
[0007]抗体
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药物结合物(ADC)为靶向技术，其中毒素或药物键结到抗体，所述抗体继而结合到抗原，毒素或药物释放到肿瘤细胞中等，以引起细胞死亡。所述技术具有优于抗体药物的优良功效，与常规抗癌剂相比，能够显著降低副作用的风险，因为其在对健康细胞具有最小影响的情况下将药物特定地递送到标靶癌细胞，并且仅在特定条件下释放药物。
[0008]抗体
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药物结合物的基本结构为“抗体
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连接子
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小分子药物(毒素)”。此处，连接子不仅需要发挥连接抗体和药物的功能作用，并且还确保药物在循环通过身体并且到达靶细胞之后通过抗体
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药物解离(例如由于酶的水解)恰当地释放，并且展现针对标靶癌细胞的功效。也就是说，连接子的稳定性在抗体
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药物结合物的功效和全身性毒性中起极其至关重要的作用(发现药品(Discovery Medicine)2010,10(53):329
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39)85
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8 2018
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08
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14)。
[0009]使用单克隆抗体用于癌症治疗具有相当大的成功。单克隆抗体适合于肿瘤组织和肿瘤细胞的靶向定位。抗体药物结合物已经成为对淋巴瘤和实体肿瘤的治疗的新颖且强大的选择，并且最近，免疫调节抗体在临床试验中似乎显著成功。治疗性抗体的开发是基于对癌症血清学、蛋白质工程化技术、作用机制和耐药性以及免疫系统与癌细胞之间的相互作用的深远理解。
[0010]在人类癌细胞表面上表达的抗原涵盖与正常组织相比过度表达、突变或选择性表达的广泛范围的标靶。关键问题是识别用于基于抗体的疗法的适当抗原。这些治疗剂介导
抗原或受体功能的改变(即，作为刺激剂或拮抗剂)，通过Fc和T细胞活化调节免疫系统，并且通过传递结合到靶向特定抗原的抗体的特定药物而展现功效。可以改变抗体药物动力学、功能、大小和免疫刺激的分子技术在开发新颖的基于抗体的疗法中作为关键要素出现。来自癌症患者中的治疗性抗体的临床试验的证据强调了选择优化抗体的方法的重要性，包括靶抗原和抗体的亲和力和结合、抗体结构的选择和治疗途径(阻断信号传导或免疫功能)。
[0011]ROR1在胚胎和胎儿发育的过程中表达，并且控制细胞极性、细胞迁移和神经突生长等。表达随着开发的进行逐渐减小，且其在成人中几乎不表达。其在B细胞的开发过程中暂时表达，且在脂肪细胞中仅报告极少表达(Hudecek等人,2010,血液(Blood)116:4532,Matsuda等人,2001,发育机制(Mech.Dev.)105:153)。
[0012]然而，当在各种癌细胞中观察到ROR1过度表达时，其被分类为致瘤基因。确切地说，在发现ROR1过度表达于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中之后，ROR1已接受作为抗癌抗体标靶的关注(Klein等人,2001,实验医学杂志(J.Exp.Med)194:1625)。已报导其不仅在血液癌，如B细胞白血病、淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL)等中过度表达，也在实体癌症，包括乳腺癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、成神经细胞瘤、脑癌、结肠癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、骨髓瘤、宫颈癌、甲状腺癌、头颈癌和肾上腺癌等中过度表达。据报导，此类癌症中的ROR1的表达与癌症患者中的不良预后相关并且影响癌转移。
[0013]此类ROR1之癌细胞特定表达表明ROR1可以是有效的癌症标靶，并且需要开发能够特异性地识别其的抗体。
[0014]美国专利第9,316,646号涉及抗ROR1抗体，并且公开了特异性识别人类细胞外域ROR1的单克隆抗体。
[0015]美国专利第9,266,952号涉及ROR1的抗体和其用途，并且公开一种通过特异性结合于CLL细胞诱导CLL死亡的抗体。
[0016]因为可以根据每个抗体的特性或用途开发对相同ROR1抗原的各种抗癌抗体，所以当考虑ROR1的癌症特异性表达和其在各种癌症中的表达时，有必要开发可以替换或补充现有抗体的各种抗体。

技术实现思路

[0017]对于此技术背景，本申请案的专利技术人已致力于开发特异性结合ROR1的抗体，其结果是开发展现对ROR1的优良结合的抗ROR1抗体。通过将包括有效自我牺牲型基团的连接子(其在血浆中和在循环中稳定，但允许药物易于释放且在癌细胞中展现功效)施用到抗ROR1抗体以进一步加强抗体的作用，有可能提供靶向ROR1和有效治疗和/或预防癌症疾病的适用的抗体
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药物结合物(ADC)。
[0018]本专利技术提供靶向ROR1或其盐的新颖抗体
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药物结合物。
[0019]在某些实施例中，本专利技术提供一种药物
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抗体结合物，其包括特异性结合于ROR1的抗体和与其连接的药物，以及包括其的药物组合物。
1、6和14；分别为SEQ ID NO 2、7和15；分别为SEQ ID NO 1、8和16；分别为SEQ ID NO 3、9和17；分别为SEQ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由式I表示的抗体
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药物结合物，或其药学上可接受的盐：[式I]Ab
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(X)
y
其中：Ab为包含重链可变区和轻链可变区的抗ROR1抗体，所述重链可变区包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，所述轻链可变区包含CDRL1、CDRL2和CDRL3；其中：CDRH1包含SEQ ID NOs:4的氨基酸序列；CDRH2包含SEQ ID NOs:11的氨基酸序列；CDRH3包含SEQ ID NOs:19的氨基酸序列；CDRL1包含SEQ ID NOs:27的氨基酸序列；CDRL1包含SEQ ID NOs:35的氨基酸序列；CDRL1包含SEQ ID NOs:42的氨基酸序列；X为X为结合至Ab；和y为2。2.根据权利要求1所述的抗体
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药物结合物，其中所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含以下一者：i)根据SEQ ID NO:48的序列；或ii)与SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少90％或至少95％或更高同源性的序列。3.根据权利要求1所述的抗体
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药物结合物，其中所述抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含以下一者：i)根据SEQ ID NO:56的序列；或ii)与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％或至少95％或更高同源性的序列。4.根据权利要求1所述的抗体
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药物结合物，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的抗体
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药物结合物，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
6.根据权利要求1所述的抗体
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药物结合物，其中所述抗体是IgG1全人类单克隆抗体以及所述ROR1是人类ROR1或小鼠ROR1。7.根据权利要求1所述的抗体
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药物结合...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴允姬，宋昊永，柳贤敏，金星民，白周烈，吴智惠，韩娜拉，金炯來，朴庆恩，李炫政，李柱泳，姜大赫，杨勇材，刘智娜，金容柱，李昌宣，蔡济旭，郑振元，金珠熙，李宝拉，宋大海，盛秉济，廉东勋，
申请(专利权)人：拓石药业上海有限公司乐高化学生物科学股份有限公司ABL生物公司，
类型：发明
国别省市：