一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法。所述的单层渗透泵控释片包括片芯、半透包衣膜和释药小孔三部分；所述片芯重量百分比为53％～92％的沙库巴曲缬沙坦钠、2％～33％的助悬剂、0～33％的促渗剂、0.5～3％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括60～99％的半透膜成膜材料、1～40％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～10％；所述释药小孔孔径为0.6mm～1.5mm。所述沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片每日口服一次，血药浓度平稳，不易受胃肠道环境影响。响。

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法。

技术介绍

[0002]心力衰竭为临床中常见的一种疾病，发病率较高，且呈不断上升的趋势，该疾病是由心脏结构、功能性异常等因素造成的复杂临床综合征，分为急性心力衰竭与慢性心力衰竭。其中，慢性心力衰竭为临床中心血管疾病的终末期表现，严重影响患者的身体健康，降低其生活质量。临床中目前治疗慢性充血性心力衰竭的主要方法就是药物，其中常见的药物就是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
[0003]沙库巴曲缬沙坦为临床中一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，为临床上第一个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物，可有效抑制脑啡肽酶、肾素
‑
血管紧张素
‑
醛固酮系统(renin
‑
angiotensin
‑
aldosteronesystem,RAAS)，有助于利钠、利尿、扩张血管，并避免心肌重构，可显著延缓心力衰竭进一步发展，降低死亡率，进而改善预后。
[0004]沙库巴曲缬沙坦钠，化学名十八钠六(4
‑
{[(1S,3R)
‑1‑
([1,1
’‑
联苯基)
‑4‑
基甲基)
‑4‑
乙氧基
‑3‑
甲基
‑4‑
氧代丁基]氨基}
‑4‑
氧代丁酸)六(N
‑
戊酰基/>‑
N
‑
{[2
’‑
(1H
‑
四氮唑
‑5‑
基)联苯
‑4‑
基]甲基}
‑
L
‑
缬氨酸)
‑
水(1/15)，用于射血分数降低导致的慢性心力衰竭(NYHA
Ⅱ‑Ⅳ
级，LVEF≤40％)成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，与其他心力衰竭治疗药物合用。FDA额外批准其可用于一岁及以上小儿患者的全身性左心室收缩功能不全的症状性心力衰竭的治疗。
[0005]目前，已有美国、欧盟上市沙库巴曲缬沙坦钠片，其中美国和欧盟上市企业均为诺华。商品名Entresto诺欣妥，为一日两次给药的速释制剂。口服给药后，诺欣妥分解为沙库巴曲(随后进一步代谢为LBQ657)和缬沙坦，这三种物质分别在0.5小时、2小时和1.5小时达到血浆峰浓度。沙库巴曲和缬沙坦的口服绝对生物利用度分别约为≥60％和23％。与其他已上市片剂中的缬沙坦相比，诺欣妥中缬沙坦的生物利用度更高。
[0006]诺欣妥每天两次给药后，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦在3天内达到稳态水平。达到稳态时，沙库巴曲和缬沙坦没有显著蓄积，而LBQ657有1.6倍的蓄积。诺欣妥与食物同服对沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦全身暴露量的影响无临床意义。虽然诺欣妥与食物同服时缬沙坦暴露量降低，但这一暴露量降低未导致有临床意义的疗效减弱。因此，诺欣妥可以与食物同服，或空腹服用。缬沙坦和沙库巴曲的平均表观分布容积范围分别为75L和103L。沙库巴曲迅速通过酯酶转化为LBQ657，LBQ657没有明显的进一步代谢。缬沙坦代谢极少。沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的平均血浆消除半衰期(T1/2)分别约为1.43小时、11.48小时和9.90小时。在所考察的剂量范围内(诺欣妥50～400mg)沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的药代动力学呈线性。
[0007]临床用药中最常见的不良反应是血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症。值
得注意的是检测到妊娠后立即停药，直接作用于肾素
‑
血管紧张素系统的药物可引起发育中的胎儿受伤和死亡(胚胎毒性)。
[0008]开发沙库巴曲缬沙坦钠渗透泵控释片，可以避免血药浓度峰谷现象，降低外部环境对吸收的影响，减少给药频率，增加患者顺应性，具有临床价值。
[0009]CN105935358公开了一种沙库巴曲缬沙坦缓释剂及其制备方法，选用亲水凝胶骨架材料及防潮型薄膜包衣，释放速率会逐渐减慢，且容易受外部环境影响。如何提供一种简单便捷的制备方法与处方，尤其是采用湿法制粒制备沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，是科研工作者需要解决的问题。

技术实现思路

[0010]针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的是提供一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片及其制备方法，以减少血药浓度波动和胃肠道环境影响，降低给药次数，维持体内长期高效血药浓度，提高药物治疗效果，提高药品安全性和患者顺应性。本专利技术制备的控释片采用湿法制粒工艺制备，制粒所采用的粘合剂为无水乙醇，工艺简单，制备颗粒流动性好，可适用于多种生产与研发条件，有利于工业化生产，应用前景广阔，
[0011]本专利技术是通过如下技术方案实现的：本专利技术的单层渗透泵控释片包括片芯、半透包衣膜和释药小孔；所述片芯重量百分比为53％～92％的沙库巴曲缬沙坦钠、2％～33％的助悬剂、0～33％的促渗剂、0.5～3％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括60～99％的半透膜成膜材料、1～40％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～10％；所述释药小孔孔径为0.6mm～1.5mm。
[0012]进一步的，所述片芯重量百分比为70％～91％的沙库巴曲缬沙坦钠、3％～15％的助悬剂、4～18％的促渗剂、1.5～2.5％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括72～86％的半透膜成膜材料、14～28％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～6％；所述释药小孔孔径为0.8mm～1.2mm。
[0013]进一步的，所述片芯重量百分比为78％～85％的沙库巴曲缬沙坦钠、5％～10％的助悬剂、6～12％的促渗剂、2～2.5％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括76～82％的半透膜成膜材料、18～24％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的4～5％；所述释药小孔孔径为1.0mm～1.2mm。
[0014]进一步的，所述片芯重量百分比为83.7％的沙库巴曲缬沙坦钠、6.7％的助悬剂、7.4％的促渗剂、2.2％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括80％的半透膜成膜材料、20％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的4.3％；所述释药小孔孔径为1.2mm。
[0015]进一步的，所述助悬剂选自聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合。
[0016]进一步的，所述促渗剂选自氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇和乳糖中的一种或几种的组合。
[0017]进一步的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种的组合。
[0018]进一步的，所述半透膜成膜材料选自醋酸纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或几种的组合。
[0019]进一步的，所述致孔剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，其特征在于，所述单层渗透泵控释片包括片芯、半透包衣膜和释药小孔；所述片芯重量百分比为53％～92％的沙库巴曲缬沙坦钠、2％～33％的助悬剂、0～33％的促渗剂、0.5～3％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括60～99％的半透膜成膜材料、1～40％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～10％；所述释药小孔孔径为0.6mm～1.5mm。2.一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯重量百分比为70％～91％的沙库巴曲缬沙坦钠、3％～15％的助悬剂、4～18％的促渗剂、1.5～2.5％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括72～86％的半透膜成膜材料、14～28％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的3～6％；所述释药小孔孔径为0.8mm～1.2mm。3.一种沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，其特征在于，所述片芯重量百分比为78％～85％的沙库巴曲缬沙坦钠、5％～10％的助悬剂、6～12％的促渗剂、2～2.5％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括76～82％的半透膜成膜材料、18～24％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的4～5％；所述释药小孔孔径为1.0mm～1.2mm；最优选，所述片芯重量百分比为83.7％的沙库巴曲缬沙坦钠、6.7％的助悬剂、7.4％的促渗剂、2.2％的润滑剂；所述半透包衣膜组成包括80％的半透膜成膜材料、20％的致孔剂，包衣增重为片芯重量的4.3％；所述释药小孔孔径为1.2mm。4.根据权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠单层渗透泵控释片，其特征在于，所述助悬剂选自聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：王孝伟，朱春莉，冯婧劼，
申请(专利权)人：南京康川济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：