一种3-[[2-苯并噁唑基[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的精制方法技术

本发明专利技术提供一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的精制方法


[0001]本专利技术属于药物合成纯化领域，具体涉及一种3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的精制方法。

技术介绍

[0002]越来越多的证据表明富含TG的脂蛋白(TRL)是动脉粥样硬化的诱因。据估计，在接受他汀类药物治疗的T2DM中，至少有1/3的患者会出现高TG血症。贝特试验后亚组分析表明，T2DM、轻到中度高TG和低HDL
‑
C的患者可能会获得实质性的益处。佩玛贝特是一种有效和选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调节剂，其具有更强的降低TG和升高HDL
‑
C的作用，且非靶向作用较少。
[0003]对于佩玛贝特的合成生产，可参考的文献不多，当前主流工艺仍为原研路线，具体见如下工艺路线。在路线中，由于化合物14为油状物，所以从化合物13到化合物15通常为连续操作，通常不将化合物14作为中间体进行单独控制，所以3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)为路线中关键的中间体；化合物13的质量直接影响终产物粗品的质量，其含有的杂质会一同带入终产物粗品，在后续的精制过程中对终产物的质量存在较大的挑战。
[0004][0005]研究表明，在制备化合物13时，副产物(化合物16)很容易在化合物13中残留，且非常难清除；与此同时，副产物(化合物16)残留在制备终产品时会分解形成化合物13，影响终产品质量。在反应中也存在较多的N，N
‑
二乙氨基苯并噁唑(化合物17)以及少量2
‑
羟基苯并噁唑(化合物18)。研究也发现，化合物13的粗品在结晶时较难控制，过程操控欠佳或者大极性的溶剂如N
‑
甲基吡咯烷酮、N，N
‑
二甲基甲酰胺等残留稍多时就明显影响收率、减低精制效果，甚至析出油状物，明显增加了生产的难度。
[0006][0007]在现有公布的文献中，除去柱色谱纯化外，提到两种精制方式，具体见表1。研究证实，方法一中为先以柱色谱进行精制，然后进行结晶，增加了生产中的工作量和废液量，成本较高；如果以甲基叔丁基醚直接精制粗品，则无法实现结晶。方法二中，在萃取洗涤中使用了稀盐酸洗涤，未能有效降解杂质(化合物16)和洗去杂质(化合物17)，且在后续结晶操作中，参照专利IN202041005093 A提供的方法无法实现有效结晶，而是获得含有杂质较多的油状物。
[0008]表1文献中的精制方法
[0009]序号操作收率来源方法一先柱色谱纯化，然后甲基叔丁基醚结晶91.1％US11816472方法二四氢呋喃
‑
正庚烷结晶75.8％IN202041005093 A
[0010]为获得稳定质量的3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)，现有技术中通常可以从三个方向进行优化。一是严格控制起始原料、中间体、试剂等的纯度，严格控制合理的反应条件及各工艺过程参数，可适当降低各类杂质，但无法实现副产物的清除，且单次精制无法获得干净的化合物13。二是增加萃取液的洗涤次数，降低萃取液中大极性溶剂的含量，减低结晶风险，但如此操作会明显增加生产工作量以及废水处理费用，收率降低明显。三是重复精制操作。单次常规精制的收率为65
‑
82％，3次精制后总收率仅为27
‑
55％，损耗较大。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚(化合物13)的纯化方法，该纯化方法操作简便，制备的佩玛贝特纯度高，杂质含量低，且收率较高。
[0012][0013]化合物13
[0014]一种3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的纯化方法，包括以下步骤：
[0015]1)将含有3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的反应液控制在合适温度，加入酸或酸的溶液，搅拌；
[0016]2)向步骤1)的溶液中加入水，有机溶剂，搅拌，静置分液得有机相；水相重新以有
机溶剂萃取，静置分液得有机相，合并两批有机相；
[0017]3)向步骤2)中的有机相中滴加酸或酸的溶液，搅拌，过滤；
[0018]4)以有机溶剂洗涤滤饼，抽干得湿品，烘干，即得3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚。
[0019]优选地，所述步骤1)中反应液控制在20
‑
70℃，优选为40
‑
50℃。
[0020]优选地，所述步骤1)中的酸选自有机酸、无机酸、酸性盐的水溶液、或在水或醇中生成酸性物质的试剂。
[0021]其中有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸；酸性盐选自硫酸氢钾、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠；在水或醇中生成酸性物质的试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷。
[0022]优选地，所述步骤1)中的酸选自为盐酸、甲酸或三氟乙酸。
[0023]优选地，所述步骤1)中酸的溶液是指上述各种酸性物质溶解在水或者四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基丙酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮等溶剂中。
[0024]优选地，所述步骤1)中所用酸的当量为0.8
‑
2.0eq，优选为1.5eq。
[0025]优选地，所述步骤1)中搅拌时间为0.5
‑
24h，优选为1
‑
2h。
[0026]优选地，所述步骤2)中有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁酮、甲苯、苯或甲基四氢呋喃，优选为乙酸乙酯。
[0027]优选地，所述步骤2)中的加入的水，有机溶剂和萃取用的有机本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的纯化方法，包括以下步骤：1)将含有3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚的反应液控制在合适温度，加入酸，搅拌；2)向步骤1)的溶液中加入水，有机溶剂，搅拌，静置分液得有机相；水相重新以有机溶剂萃取，静置分液得有机相，合并两批有机相；3)向步骤2)中的有机相中滴加酸或酸的溶液，搅拌，过滤；4)以有机溶剂洗涤滤饼，抽干得湿品，烘干，即得3
‑
[[2
‑
苯并噁唑基[3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基]甲基]苯酚。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中反应液控制在20
‑
70℃，优选为40
‑
50℃。3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中的酸选自有机酸、无机酸、酸性盐的水溶液、或在水或醇中生成酸性物质的试剂；其中有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸；酸性盐选自硫酸氢钾、磷酸二氢钾、亚硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠；在水或醇中生成酸性物质的试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷；优选地，所述步骤1)中的酸选自为盐酸、甲酸或三氟乙酸；优选地，所述步骤1)中所用酸的当量为0.8
‑
2.0eq，优选为1.5eq。4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中搅拌时间为0.5
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：管童伟，张恒源，左飞翔，杨秉正，雷凯，朱春莉，
申请(专利权)人：南京康川济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：