一种普拉洛芬的制备方法技术

本发明专利技术提供一种普拉洛芬的制备方法。本发明专利技术使用对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐等作为活化试剂，于碱性条件下重排，再水解，实现了减少副产物产生，尤其是实现基本不产生难去除的杂质A；与此同时，大大降低了对温度控制的要求，整体工艺水平显著提高，达到经济、高效的效果。的效果。的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种普拉洛芬的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种普拉洛芬的制备方法。

技术介绍

[0002]普拉洛芬系三环类的丙酸衍生物，化学名称为2
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5H
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[1]苯并吡喃[2，3
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b]吡啶
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基丙酸，含有两个镜像异构体，市售产品为消旋体。是welfide公司(原吉福制药株式会社，现三菱制药)开发的非甾体消炎镇痛药物。
[0003]日本专利JP1992288081A公开了一种普拉洛芬的制备方法，使用5H
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[1]‑
苯并吡喃[2，3
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b]吡啶在无水氯化铝存在下，在10℃或更低的温度下与2
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溴丙酰溴反应，后以甲醇钠的甲醇溶液水解，所得化合物在吡啶和磺酰氯存在下，在
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20℃温度下，于二氯甲烷溶剂中进行重排反应再水解得到普拉洛芬。如路线一所示：
[0004][0005]专利CN109942589A中公开了新的制备方法，其工艺路线如下式(路线二)所示。该路线改变了卤代中间体的合成方式，并没有改变重排反应。
[0006][0007]使用磺酰氯或氯化亚砜的重排反应需要低温，且均会发生氯代物消除副反应，生成普拉洛芬烯烃杂质A(式Ⅰ)，该杂质结构与普拉洛芬相似，极难清除，在温度高于
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20℃时该杂质明显增加。
[0008]
技术实现思路

[0009]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种普拉洛芬的制备方法。
[0010]本专利技术的技术方案如下：一种普拉洛芬的制备方法，其反应路线如下所示：
[0011][0012]1)将化合物1、碱A溶解在干燥溶剂A中，惰性气体保护下，加入磺化活化试剂，反应获得普拉洛芬甲酯中间体；其中所述的磺化活化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐；
[0013]2)普拉洛芬甲酯中间体加入碱B进行水解制得普拉洛芬。
[0014]进一步地，步骤1)的碱A选自三乙胺、N，N
‑
二异丙基乙胺、吡啶或N
‑
甲基吗啉中的一种或多种，优选为三乙胺或吡啶。
[0015]进一步地，步骤1)的溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
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二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
[0016]进一步地，所述步骤1)的反应温度为
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20～50℃，优选
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5～30℃。
[0017]进一步地，所述步骤2)的碱B选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
[0018]进一步地，所述步骤2)的后处理方法为：加入水稀释反应液，用二氯甲烷洗涤两次，水相加入醋酸调pH至4～5，有大量固体析出，过滤，干燥得普拉洛芬精粗品，乙醇重结晶得普拉洛芬精制品。
[0019]本专利技术的有益效果：本专利技术使用对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐等作为活化试剂，于碱性条件下重排，再水解，实现了减少副产物产生，尤其是实现基本不产生难去除的杂质A；与此同时，大大降低了对温度控制的要求，整体工艺水平显著提高，达到经济、高效的效果。
附图说明
[0020]图1实施例1产物的1H
‑
NMR谱图。
[0021]图2实施例1产物的
13
C
‑
NMR谱图。
[0022]图3实施例1产物的HPLC谱图。
[0023]图4对比例1产物的HPLC谱图。
[0024]图5对比例2产物的HPLC谱图。
具体实施方式
[0025]下面的实施例可以使本专业的本领域技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。
[0026]化合物1的制备参考《普拉洛芬的合成研究改进》(金荣庆，精细化工中间体，2009，39(3)，3739)。
[0027]实施例1
[0028]将化合物1(50g，0.17mol)加入三口瓶中，后加入二氯甲烷500mL，完全溶解后加入吡啶(32g，0.40mol)，氮气保护下滴加三氟甲磺酸酐(57g，0.20mol)于0～10℃温度反应3h，
加入水洗涤分液，有机相减压浓缩，油状物中加入甲醇200mL和氢氧化钠(20.0g，0.51mol)水50mL溶液，氮气保护下室温反应1h，加入水450mL，并用二氯甲烷500mL依次洗涤两次，水相加入醋酸调pH至4～5，有大量固体析出，过滤，干燥得普拉洛芬精粗品32.2g，乙醇重结晶得普拉洛芬精制品32.9g，总收率76％，纯度99.96％(烯烃杂质A检出0.01％)。
[0029]实施例2
[0030]将化合物1(5g，0.017mol)加入三口瓶中，后加入二氯甲烷50mL，完全溶解后加入吡啶(3.2g，0.040mol)，氮气保护下滴加对甲苯磺酰氯(3.8g，0.020mol)回流温度反应3h，加入水洗涤分液后减压浓缩有机相，油状物中加入甲醇20mL和氢氧化钠(2.0g，0.051mol)水5mL溶液，氮气保护下室温反应1h，加入水45mL，并用二氯甲烷50mL依次洗涤两次，水相加入醋酸调pH至4～5，有大量固体析出，过滤，干燥，乙醇重结晶得普拉洛芬精制品1.90g，收率45％。
[0031]实施例3
[0032]将化合物1(5g，0.017mol)加入三口瓶中，后加入二氯甲烷50mL，完全溶解后加入吡啶(3.2g，0.040mol)，氮气保护下滴加甲磺酸酐(3.5g，0.020mol)回流温度反应6h，加入水洗涤分液后减压浓缩有机相，油状物中加入甲醇20mL和氢氧化钠(2.0g，0.051mol)水5mL溶液，氮气保护下室温反应1h，加入水45mL，并用二氯甲烷50mL依次洗涤两次，水相加入醋酸调pH至4～5，有大量固体析出，过滤，干燥，乙醇重结晶得普拉洛芬精制品2.37g，收率56％。
[0033]实施例4
[0034]将化合物1(5g，0.017mol)加入三口瓶中，后加入二氯甲烷50mL，完全溶解后加入吡啶(3.2g，0.040mol)，氮气保护下滴加三氟甲磺酸酐(5.7g，0.020mol)于
‑
20～0℃温度反应3h，加入水洗涤分液后减压浓缩有机相，油状物中加入甲醇20mL和氢氧化钠(2.0g，0.051mol)水5mL溶液，氮气保护下室温反应1h，加入水45mL，并用二氯甲烷50mL依次洗涤两次，水相加入醋酸调pH至4～5，有大量固体析出，过滤，干燥，乙醇重结晶得普拉洛芬精粗品3.09g，收率73％，纯度99.90％。
[0035]实施例5
[0036]将化合物1(5g，0.017mol)加入三口瓶中，后加入二氯甲烷50mL，完全溶解后加入吡啶(3.2g，0.040mol)，氮气保护下滴加三氟甲磺酸酐(5.7g，0.020mol)于
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种普拉洛芬的制备方法，反应路线如下所示：1)将化合物1、碱A溶解在干燥溶剂A中，惰性气体保护下，加入磺化活化试剂，反应获得普拉洛芬甲酯中间体；其中所述的磺化活化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐；2)普拉洛芬甲酯中间体加入碱B进行水解制得普拉洛芬。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的碱A选自三乙胺、N，N
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二异丙基乙胺、吡啶或N
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甲基吗啉中的一种或多种，优选为三乙胺或吡啶。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N，N
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【专利技术属性】
技术研发人员：张恒源，管童伟，姜志尧，朱斌，朱春莉，
申请(专利权)人：南京康川济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：