一种普拉洛芬的精制方法技术

本发明专利技术提供一种普拉洛芬的精制纯化方法，通过成盐增加普拉洛芬和杂质间的性质差异，可以有效去除杂质A和杂质B，制备的普拉洛芬纯度高，工艺简单、便利、收率高，适宜大规模化生产制备。制备。制备。

【技术实现步骤摘要】
一种普拉洛芬的精制方法


[0001]本专利技术涉及药物的生产领域，具体涉及一种普拉洛芬的精制方法。。

技术介绍

[0002]普拉洛芬系三环类的丙酸衍生物，化学名称为2
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5H
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[1]苯并吡喃[2，3
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b]吡啶
‑7‑
基丙酸，含有两个镜像异构体，市售产品为消旋体。是welfide公司(原吉福制药株式会社，现三菱制药)开发的非甾体消炎镇痛药物。
[0003]对于普拉洛芬的制备，当前主流工艺是以5H
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[1]苯并吡喃[2,3
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b]吡啶为原料，经2
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氯丙酰氯取代得到7
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(2
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氯丙酰基)
‑
5H
‑
[1]苯并吡喃[2,3
‑
b]吡啶，在碱性条件下同时完成缩酮和水解两个反应，随后在磺酰氯的存在下发生重排，再经过水解制得普拉洛芬。该工艺得到的普拉洛芬粗品纯度一般可达到92％
‑
98％，含有较多的杂质。与此同时，普拉洛芬对光、氧气等因素都敏感，所以除了后续制剂方向需对该产品的稳定性进行系统研究，同时也需要原料中的杂质能尽可能的降低。
[0004]普拉洛芬中可能存在的杂质包括起始原料、中间体、降解产物、工艺杂质以及一些未知杂质等等。这些杂质以常规的重结晶精制方法可将大部分杂质控制在限度要求内，但有个别杂质较难控制。例如图1所示，保留时间紧邻普拉洛芬之后的杂质A，是氯代重排反应中消除副反应生成的烯烃杂质(式I)；该杂质含量相对较高，很难通过工艺控制实现杂质的清除；同时，该杂质结构与普拉洛芬相似，普拉洛芬直接进行重结晶精制无法清除杂质A。又如图1所示，主峰前的杂质B，其保留时间为16.18min，该杂质为普拉洛芬的氧化杂质，在生产中会持续产生杂质B。
[0005]在已报道的方法中有提到乙醇
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水重结晶、甲醇
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水打浆然后甲醇
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水重结晶、二氧六环
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水重结晶等不同的精制方式，具体见下表；大多报道的精制方法没有较好的收率，仅个别精制收率为80％左右。经考察，文献中报道的方法均不能实现有效的精制，且收率普遍较低。如JPH03271290A、JPH0495094A报道的精制方法无法实现重结晶，打浆则无精制效果；US3931205A、CN110372713B报道的方法未见实质精制可能，且收率损失较大，两种精制方法的收率为40～55％。
[0006][0007]
技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种普拉洛芬的精制方法。
[0009]本专利技术的技术方案如下：一种普拉洛芬的精制方法，包括以下步骤：
[0010]a)普拉洛芬粗品在溶剂A中加热回流至溶清；
[0011]b)加入碱A或盐A的溶液，继续加热搅拌，使普拉洛芬成盐，冷却析晶；
[0012]c)过滤获得普拉洛芬盐，用溶剂A淋洗滤饼，抽干；
[0013]d)滤饼在溶剂B搅拌至溶清，过滤得滤液，滤液用酸调节pH，析出固体；
[0014]e)过滤、干燥得高纯度普拉洛芬；
[0015]在一些实施方案中，所述步骤a)中溶剂A选自乙醇、丙酮、甲醇中的一种或多种，优选为乙醇。
[0016]在一些实施方案中，所述步骤a)中溶剂A与普拉洛芬粗品的体积质量比为6:1。
[0017]在一些实施方案中，所述步骤b)中碱A选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠；所述盐A选自氯化镁。
[0018]在一些实施方案中，所述普拉洛芬粗品与碱A或盐A的摩尔比为1：1～1.1。
[0019]在一些实施方案中，所述碱A或盐A的溶液与普拉洛芬粗品的体积质量比为2:1。
[0020]在一些实施方案中，所述步骤b)中析晶条件为冷却至20℃，析晶2小时。
[0021]在一些实施方案中，所述步骤c)中所用溶剂A的体积与普拉洛芬粗品的质量比为1:1。在一些实施方案中，所述步骤d)中所用溶剂B的体积与普拉洛芬粗品的质量比为8:1
[0022]在一些实施方案中，所述步骤d)中酸选自盐酸或乙酸，调节pH至4～5。
[0023]在一些实施方案中，所述步骤e)中干燥温度为50℃。
[0024]本专利技术的有益效果：本专利技术提供一种普拉洛芬的精制纯化方法，通过成盐增加普拉洛芬和杂质间的性质差异，可以有效去除杂质A和杂质B，制备的普拉洛芬纯度高，该纯化方法操作简便，且收率较高。
[0025]1.本专利技术普拉洛芬的精制纯化方法是一种简单易行、低成本的精制纯化方法，可有效降低普拉洛芬中的杂质，满足制剂需求。
[0026]2.本专利技术方法得到的普拉洛芬成品，其色谱纯度能够高于99.90％，其中杂质A含量小于0.10％，杂质B含量小于0.10％，总杂质小于0.10％，单次精制收率＞90％。
[0027]3.本专利技术中成盐步骤对各杂质的去除均有显著的效果，尤其是对杂质A的清除方面，效果十分显著，一次成盐可降低70～80％左右的杂质A。
附图说明
[0028]图1是实施例未处理过的普拉洛芬粗品的杂质色谱图
[0029]图2是本专利技术实施例1的普拉洛芬的杂质色谱图
[0030]图3是本专利技术实施例2的普拉洛芬的杂质色谱图
[0031]图4是本专利技术实施例3的普拉洛芬的杂质色谱图
[0032]图5是本专利技术对比例1的普拉洛芬的杂质色谱图
[0033]图6是本专利技术对比例2的普拉洛芬的杂质色谱图
[0034]图7是本专利技术对比例3的普拉洛芬的杂质色谱图
[0035]图8是本专利技术对比例4的普拉洛芬的杂质色谱图
具体实施方式
[0036]下面的实施例可以使本专业的本领域技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。
[0037]在实施例和对比例中使用的检测方法如下表所示，该方法参照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定。避光操作。
[0038][0039][0040]在实施例中，所用的需要精制纯化的普拉洛芬粗品参考“《普拉洛芬的合成研究改进》(精细化工中间体2009，39(3)，3739)”制备，其制备方法为：以5H
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[1]苯并吡喃[2，3
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b]吡啶为原料，二氯甲烷(10V)为反应溶剂，在三氯化铝(2.5eq)存在的条件下，同2
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氯丙酰氯(1.2eq)发生傅克酰基化反应得到7
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(2
‑
氯丙酰基)
‑
5H
‑
[1]苯并吡喃[2，3
‑
b]吡啶；随后在甲醇(5V)
‑
甲醇钠(1.5eq)的条件下制备缩酮并水解得到1
‑
(5H
‑
苯并吡喃[2,3
‑
b]吡啶
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种普拉洛芬的精制方法，包括以下步骤：a)普拉洛芬粗品在溶剂A中加热回流至溶清；b)加入碱A或盐A的溶液，继续加热搅拌，使普拉洛芬成盐，冷却析晶；c)过滤获得普拉洛芬盐，用溶剂A淋洗滤饼，抽干；d)滤饼在溶剂B搅拌至溶清，过滤得滤液，滤液用酸调节pH，析出固体；e)过滤、干燥得高纯度普拉洛芬。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤a)中溶剂A选自乙醇、丙酮、甲醇中的一种或多种，优选为乙醇。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤a)中溶剂A与普拉洛芬粗品的体积质量比为6:1。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤b)中碱A选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠；所述盐A选自氯化镁。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：管童伟，朱斌，张恒源，姜志尧，朱春莉，
申请(专利权)人：南京康川济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：