一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法和应用。该枸橼酸西地那非喷雾制剂可以起到与枸橼酸西地那非口服制剂相同的作用，有效且定量地快速将枸橼酸西地那非通过吸入器传递至呼吸道及肺部并吸收引起生物学作用等特点。该枸橼酸西地那非气雾吸入剂在进行加速稳定性试验后的稳定性及喷射模式和雾滴分布保持基本不变。同时这类式吸入剂需要具有使用和携带方便的优势。在本发明专利技术喷雾剂的制备中，不需要加入酸(如盐酸、枸橼酸等)调节pH，也能达到6.0左右的合适pH范围，而且pH值在制剂的长期储存过程中也能保持稳定。剂的长期储存过程中也能保持稳定。

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体的涉及一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]枸橼酸西地那非(Sildenafil Citrate)是一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。而PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌)表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)
‑
cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。
[0003]口服给药后，枸橼酸西地那非吸收迅速，空腹状态下口服25～100mg，在30至120分钟(中位值60分钟)后达到血浆峰浓度(Cmax)127～560ng/ml。平均绝对口服生物利用度是41％(范围25
‑
63％)。重复给药7天后Cmax在整个试验期间是定量极限附近。Tmax经7天反复使用无变化。
[0004]枸橼酸西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P4503A4(主要途径)和细胞色素P4502C9(次要途径)清除。主要循环代谢产物是西地那非的N
‑
去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N
‑<br/>去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE5的作用强度约为西地那非的50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40％，故西地那非的药理作用大约有20％来自于其代谢产物。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄(约为口服剂量的80％)，一小部分从尿中排泄(约为口服剂量的13％)。
[0005]枸橼酸西地那非为白色结晶性粉末；无嗅、微苦、易溶于N，N
‑
二甲基乙酰胺，微溶于水或甲醇，乙腈，乙醇，在乙醚中几乎不溶。其化学名称为1
‑
{4
‑
乙氧基
‑3‑
(6,7
‑
二氢
‑1‑
甲基
‑7‑
氧代
‑3‑
丙基
‑
1氢
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)苯磺酰}
‑4‑
甲基哌嗪枸橼酸盐。结构式如下所示：
[0006][0007]枸橼酸西地那非由辉瑞制药公司开发，于1998年9月以商品名在欧盟获批上市，是世界上第一种安全有效治疗男性勃起功能障碍(Erectile Dysfunction,英文简称ED)的口服疗法制剂。枸橼酸西地那非口服后吸收迅速，故目前市场上存在枸橼酸西地那
非片；枸橼酸西地那非口腔崩解片；西地那非咀嚼片；复方西地那非含片；西地那非口腔速溶膜等各种剂型的西地那非口服制剂。但均存在一个无法避免的问题，西地那非与高脂饮食同服会引起显著的吸收延迟，故均需要空腹进行给药。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法，使用时通过动力装置将药液喷入呼吸道。可以避开胃肠道，经由肺组织吸收，从而达到全身起到治疗效果。并且可以弥补常规西地那非口服制剂需要空腹给药的弊端。
[0009]本专利技术的技术方案如下：一种枸橼酸西地那非喷雾制剂，按重量份数计包括1～10份枸橼酸西地那非、1～4份渗透压调节剂、1
‑
2份矫味剂、0.02
‑
1份防腐剂和0.008～0.06份表面活性剂。
[0010]优选地，所述枸橼酸西地那非喷雾制剂，按重量份数计包括5份枸橼酸西地那非、2份渗透压调节剂、1份矫味剂、0.51份防腐剂和0.06份表面活性剂。
[0011]优选地，所述枸橼酸西地那非喷雾制剂还包括抛射剂，所述抛射剂选自氮、二氧化碳、氧化亚氮、三氯一氟甲烷、二氟甲烷或三氯四氟乙烷。
[0012]优选地，所述渗透压调节剂选自甘露糖或葡萄糖，优选为葡萄糖。
[0013]优选地，所述矫味剂选自薄荷香精、柠檬香精或香草香精中的一种或多种组合，优选为薄荷香精。
[0014]优选地，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯乙醇或山梨酸中的一种或多种，优选为苯扎氯铵和苯乙醇，其中苯扎氯铵和苯乙醇的质量比为0.1:5。
[0015]优选地，所述表面活性剂选自吐温80、聚乙二醇或脂肪酸甘油酯，优选为吐温80。
[0016]优选地，所述枸橼酸西地那非喷雾制剂，按重量份数计包括以下组分，
[0017][0018]优选地，所述的枸橼酸西地那非喷雾制剂为气雾吸入剂，以溶液或悬浮液存在；优选地，枸橼酸西地那非喷雾制剂的平均颗粒粒径为1
‑
10微米，更优选为1
‑
5微米。
[0019]本专利技术还提供了所述的枸橼酸西地那非喷雾制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0020]药物分散：将表面活性剂和矫味剂溶于水中形成分散介质；将枸橼酸西地那非加入分散介质中，均匀分散，得到中间体1。
[0021]辅料溶配：将渗透压调节剂、防腐剂用水溶解，充分溶胀，得到中间体2。
[0022]混合：将上述中间体1加入中间体2中均匀混合。
[0023]将配置好的药液置于容器内，装上阀门，随后在一定的灌装工艺条件下加入适量的抛射剂。
[0024]本专利技术的有益效果：本专利技术提供一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法和应用。该枸橼酸西地那非喷雾制剂可以起到与枸橼酸西地那非口服制剂相同的作用，有效且定量地快速将枸橼酸西地那非通过吸入器传递至呼吸道及肺部并吸收引起生物学作用，解决了一般口服制剂不适宜餐后服用的弊端，患者可以更加灵活决定使用时间。该枸橼酸西地那非气雾吸入剂在进行加速稳定性试验后的稳定性及喷射模式和雾滴分布保持基本不变。在本专利技术喷雾剂的制备中，不需要加入酸(如盐酸、枸橼酸等)调节pH，也能达到6.0左右的合适pH范围，而且pH值在制剂的长期储存过程中也能保持稳定。同时这类式吸入剂需要具有使用和携带方便的优势。
具体实施方式
[0025]下面的实施例可以使本专业的本领域技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。
[0026]本专利技术抛射剂选自氮、二氧化碳、氧化亚氮、三氯一氟甲烷、二氟甲烷或三氯四氟乙烷等。
[0027]实施例1
[0028]处方组成处方量g/100ml枸橼酸西地那非5葡萄糖2薄荷香精1苯扎氯铵0.01苯乙醇0.5吐温800.06
[0029]制备工艺：
[0030]药物分散：将吐温80和薄荷香精溶于水中形成分散介质；将枸橼酸西地那非加入分散介质中，均匀分散，得到中间体1。
[0031]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸西地那非喷雾制剂，按重量份数计包括1～10份枸橼酸西地那非、1～4份渗透压调节剂、1
‑
2份矫味剂、0.02
‑
1份防腐剂和0.008～0.06份表面活性剂。2.根据权利要求1所述枸橼酸西地那非喷雾制剂，其特征在于，按重量份数计包括5份枸橼酸西地那非、2份渗透压调节剂、1份矫味剂、0.51份防腐剂和0.06份表面活性剂。3.根据权利要求1所述枸橼酸西地那非喷雾制剂，其特征在于，所述枸橼酸西地那非喷雾制剂还包括抛射剂，所述抛射剂选自氮、二氧化碳、氧化亚氮、三氯一氟甲烷、二氟甲烷或三氯四氟乙烷。4.根据权利要求1所述枸橼酸西地那非喷雾制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自甘露糖或葡萄糖，优选为葡萄糖。5.根据权利要求1所述枸橼酸西地那非喷雾制剂，其特征在于，所述矫味剂选自薄荷香精、柠檬香精或香草香精中的一种或多种组合，优选为薄荷香精。6.根据权利要求1所述枸橼酸西地那非喷雾制剂，其特征在于，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯乙醇或山梨酸中的一种或多种，优选为苯扎氯铵...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱光瑜，陈金脱，高洁，张玉蓉，黄惠文，
申请(专利权)人：南京康川济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：